這是一個(gè)與mRNA結(jié)合的細(xì)菌核糖體的分子模式圖，該核酸蛋白復(fù)合體正在合成蛋白質(zhì)。
隨著科研人員逐漸揭開(kāi)RNA修飾的奧秘，幫助我們了解表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)（epitranscriptomics）的工具也變得越來(lái)越多了。
2004年，以色列特拉維夫大學(xué)（TelAvivUniversityinIsrael）的腫瘤學(xué)家GideonRechavi等人將當(dāng)時(shí)能夠找到的所有人類基因組DNA序列與對(duì)應(yīng)的mRNA進(jìn)行了比對(duì)。他們希望找到mRNA序列里的腺嘌呤（adenosine,A）轉(zhuǎn)換成次黃嘌呤（inosine,I）的信號(hào)。這種A到I的轉(zhuǎn)換會(huì)改變蛋白質(zhì)的編碼序列，對(duì)于我們?nèi)祟惗?，這是保證天然免疫系統(tǒng)正常功能的關(guān)鍵因素。據(jù)Rechavi回憶，這項(xiàng)工作聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單，但實(shí)際上非常復(fù)雜。好多個(gè)研究小組都曾作出嘗試，但結(jié)果都以失敗告終。這主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)的測(cè)序技術(shù)還不太發(fā)達(dá)，會(huì)產(chǎn)生很多錯(cuò)誤的測(cè)序結(jié)果，比如單堿基突變結(jié)果，進(jìn)而帶來(lái)了很大的數(shù)據(jù)噪聲。但是Rechavi等人使用了新的生物信息學(xué)工具，所以成功地在轉(zhuǎn)錄組中發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個(gè)A—I轉(zhuǎn)換位點(diǎn)，而一個(gè)細(xì)胞，或者物種的所有mRNA其實(shí)也就這么多。后續(xù)的研究又陸續(xù)將這些A—I轉(zhuǎn)換位點(diǎn)的數(shù)量增加到了數(shù)百萬(wàn)個(gè)。
發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤轉(zhuǎn)換算得上是一種特例，因?yàn)榭蒲腥藛T只需將DNA序列與RNA序列進(jìn)行比對(duì)，就能夠輕易地發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)。但是在mRNA的序列里，至少有1/4的核酸（A、C、G、U）是攜帶有化學(xué)修飾物的（我們將DNA序列里的這種修飾稱作表觀遺傳學(xué)修飾），只不過(guò)現(xiàn)有的測(cè)序手段無(wú)法發(fā)現(xiàn)這些修飾物?？蒲腥藛T也不知道這些修飾物會(huì)給RNA帶來(lái)怎樣的改變，因此他們正在努力解決這個(gè)問(wèn)題。
近五年來(lái)，學(xué)界掀起了一股研究RNA表觀遺傳學(xué)修飾的熱潮，很多課題組都將目光集中在N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m6A）這個(gè)核酸分子上。大家都在研究全轉(zhuǎn)錄組水平上的這種化學(xué)修飾，以及該修飾與人體健康和疾病的關(guān)系。但該研究面臨的問(wèn)題也是非常大的，因?yàn)檫@種修飾不僅發(fā)生在mRNA分子上，同時(shí)也發(fā)生在其它RNA分子上，幾乎涉及到了生命科學(xué)的所有領(lǐng)域，連病毒的RNA都會(huì)發(fā)生這種修飾。
其實(shí)這些修飾本身并不新奇。我們現(xiàn)在之所以這么關(guān)注這種修飾的意義，這么關(guān)注所謂的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)，是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了與這些修飾有關(guān)的酶，并且對(duì)這些酶也有了一定的認(rèn)識(shí)和理解。2010年，美國(guó)芝加哥大學(xué)（UniversityofChicago,Illinois）的化學(xué)家ChuanHe提出，這種化學(xué)修飾反應(yīng)是可逆的，而且對(duì)于基因表達(dá)調(diào)控具有非常重要的作用和意義。不久之后，He的課題組第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了mRNA化學(xué)修飾去除酶——FTO。該發(fā)現(xiàn)意味著m6A不只是一個(gè)被動(dòng)的修飾物，細(xì)胞也可以逆轉(zhuǎn)這種修飾反應(yīng)，即mRNA的化學(xué)修飾是可以由細(xì)胞來(lái)操控的。與此同時(shí)，隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，我們將能更方便地開(kāi)展全基因組范圍內(nèi)的測(cè)序，也讓全轉(zhuǎn)錄組修飾（m6A等）研究成為可能。
這就是一個(gè)甲基化修飾過(guò)的RNA分子，圖中淺藍(lán)色表示的就是m6A。
今天，表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究正在蓬勃開(kāi)展，不過(guò)相關(guān)的技術(shù)仍然不夠完善，還需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)。比如目前的技術(shù)在靈敏性（sensitivity）上就尚有不足，無(wú)法對(duì)少量的、稀有的樣本開(kāi)展研究、無(wú)法對(duì)轉(zhuǎn)錄組修飾開(kāi)展定量研究，并且無(wú)法通過(guò)一次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多種不同的修飾等。美國(guó)芝加哥大學(xué)（UniversityofChicago）的分子生物學(xué)家TaoPan也參與了He等人發(fā)現(xiàn)FTO的工作，他認(rèn)為現(xiàn)在最需要的是能夠檢測(cè)所有RNA修飾物的技術(shù)。
不過(guò)這也說(shuō)明，從事表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的科研人員對(duì)于他們正在鉆研的這個(gè)領(lǐng)域還是非常熱衷的。美國(guó)紐約WeillCornell醫(yī)學(xué)院（WeillCornellMedicalCollegeinNewYorkCity）的遺傳學(xué)家ChrisMason曾經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)過(guò)m6A的作圖工作，她認(rèn)為這就好像人們?cè)谙胫鳧NA時(shí)，一定也在想著DNA的折疊過(guò)程，或者DNA的表觀遺傳學(xué)修飾過(guò)程。Mason相信，現(xiàn)在，或者說(shuō)在不久的將來(lái)，人們?cè)谙胫鳵NA的時(shí)候，肯定也會(huì)同時(shí)想到它們的修飾過(guò)程。
早在上世紀(jì)七十年代初，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)mRNA存在化學(xué)修飾的現(xiàn)象，當(dāng)時(shí)使用的試驗(yàn)技術(shù)是對(duì)m6A進(jìn)行放射性標(biāo)記。但是因?yàn)檫@些試驗(yàn)都是通過(guò)mRNA3’端多聚腺嘌呤尾高選擇性技術(shù)來(lái)富集mRNA分子的，所以科研人員們擔(dān)心這會(huì)摻雜進(jìn)其它種類的RNA。據(jù)美國(guó)WeillCornell醫(yī)學(xué)院的化學(xué)生物學(xué)家SamieJaffrey介紹，正是因?yàn)檫@個(gè)原因，讓他們無(wú)法確定mRNA里是否還存在其它RNA，以及是否發(fā)生了‘污染’，因此都放棄了這種試驗(yàn)方案。
另一個(gè)難題就是確定mRNA里哪些位點(diǎn)發(fā)生了m6A修飾，這些信息能夠幫助我們了解這些基因的功能。傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)會(huì)用到逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，即將RNA逆轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的cDNA，然后再對(duì)cDNA進(jìn)行擴(kuò)增及測(cè)序。可是這些逆轉(zhuǎn)錄酶會(huì)去除mRNA上的修飾物。對(duì)此，Jaffrey指出，所以我們根本看不到m6A，只能看到‘未修飾的’A。
不過(guò)雖然存在這些技術(shù)上的障礙，我們還是在細(xì)菌的RNA上發(fā)現(xiàn)了一些修飾現(xiàn)象，這也引起了Jaffrey的興趣，她決定看看在哺乳動(dòng)物的RNA里是否也存在這種修飾現(xiàn)象。
Jaffrey和Mason一起，首先將RNA分子切成一個(gè)、一個(gè)的小片段，然后用含有特異性針對(duì)m6A的抗體對(duì)這些RNA片段進(jìn)行洗脫，最后對(duì)富集后含有m6A修飾物的RNA分子測(cè)序。據(jù)Jaffrey介紹，通過(guò)這種方法，她們清楚地看到了mRNA上的修飾物，而且完全沒(méi)有其它RNA的污染。Rechavi的課題組也通過(guò)類似的方法發(fā)現(xiàn)了大量的m6A修飾位點(diǎn)，他們?cè)谌祟?000多個(gè)基因里一共發(fā)現(xiàn)了將近12000個(gè)m6A修飾位點(diǎn)。這些位點(diǎn)主要都位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)（外顯子）內(nèi)，或者終止密碼子內(nèi)。
目前，這些名為m6A-seq和MeRIP-seq的研究方法已經(jīng)被人們廣泛采用，以用于對(duì)各種疾病或器官的m6A開(kāi)展相關(guān)研究。目前，人們可以很方便地獲得特異性識(shí)別m6A的抗體和試劑，比如ActiveMotif(go.nature.com/2kqgzu8)、MilliporeSigma(go.nature.com/2kw39m3)和NewEnglandBioLabs(go.nature.com/2kqjjaz)等公司都提供這類科研試劑。科研人員們相信，這些RNA修飾會(huì)參與細(xì)胞分化過(guò)程的調(diào)控，而該過(guò)程出現(xiàn)錯(cuò)誤就會(huì)導(dǎo)致腫瘤，因此RNA修飾很可能與腫瘤有關(guān)。實(shí)際上，我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了表觀轉(zhuǎn)錄組與腫瘤之間的聯(lián)系。比如He等人就發(fā)現(xiàn)，某些急性粒細(xì)胞白血病（acutemyeloidleukaemia）的病人，體內(nèi)FTO的含量就明顯高于正常水平，因此很多m6A位點(diǎn)都被去修飾了，這就有可能促使細(xì)胞發(fā)生分化。
但是Jaffrey等人做的另外一個(gè)同樣的研究則獲得了完全相反的結(jié)果。該研究使用的是miCLIP技術(shù)，該技術(shù)的分辨率更高。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，m6A抗體也能夠與另外一種化學(xué)修飾物——N6，2-氧-二甲基腺苷（N6,2?-O-dimethyladenosine,m6Am）結(jié)合。M6Am主要見(jiàn)于mRNA5’帽子結(jié)構(gòu)處。不過(guò)Jaffrey當(dāng)時(shí)并不清楚這種修飾有什么具體的生物學(xué)意義?，F(xiàn)在他們已經(jīng)知道，m6Am才是FTO的作用靶點(diǎn)，而不是m6A。M6Am會(huì)影響mRNA的穩(wěn)定性，及其在細(xì)胞內(nèi)的定位。再結(jié)合上He之前的研究成果，這提示我們，m6Am與急性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病和發(fā)展有關(guān)。
美國(guó)斯坦福大學(xué)（StanfordUniversity,California）的腫瘤生物學(xué)家HowardChang認(rèn)為，這些現(xiàn)象都是一個(gè)新興研究領(lǐng)域里非常常見(jiàn)的，這與組蛋白修飾研究領(lǐng)域早期的發(fā)展?fàn)顩r（當(dāng)時(shí)的矛盾情況更加突出）還不太一樣。
腫瘤生物學(xué)家HowardChang
其它RNA化學(xué)修飾也引起了科研人員的注意。2016年，由中國(guó)北京大學(xué)（PekingUniversity）的化學(xué)家ChengqiYi和Rechavi與He共同領(lǐng)導(dǎo)的兩個(gè)課題小組使用抗體技術(shù)，對(duì)小鼠和人的細(xì)胞系，以及組織進(jìn)行了N1-甲基腺苷（N1-methyladenosine,m1A，早在上世紀(jì)60年代初就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種化學(xué)修飾物）的作圖研究。他們使用了多種不同的方法，來(lái)防止逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)干擾RNA中的m1A。他們都發(fā)現(xiàn)，m1A位于mRNA的翻譯起始位置。應(yīng)激條件會(huì)改變m1A的位置，這也說(shuō)明這種化學(xué)修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)控的過(guò)程。
雖然科研人員們還不太清楚m1A的具體作用，但是他們已經(jīng)找到了一條比較有意思的線索，即絕大多數(shù)RNA都只含有一個(gè)m1A位點(diǎn)，而且這些被修飾過(guò)的位點(diǎn)的翻譯頻率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它未修飾的位點(diǎn)。據(jù)Rechavi介紹，這一點(diǎn)讓他們非常興奮，當(dāng)然也是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗麄兗磳⒚鎸?duì)的是一套全新的mRNA翻譯調(diào)控機(jī)制。目前，人們可以在MBLInternational(go.nature.com/2kvqpfs)等地購(gòu)買到特異性識(shí)別m1A的抗體。
其它全轉(zhuǎn)錄組化學(xué)修飾研究策略主要利用的就是某些RNA修飾物能夠與其它化學(xué)標(biāo)簽結(jié)合的特性。Yi在2011年末建立自己的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，大家已經(jīng)非常清楚，在其它RNA里含有很多修飾過(guò)的RNA組成核酸——假尿嘧啶（pseudouridines，pseudoUs），但是在mRNA里還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)這些核苷。2015年，Yi的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種化學(xué)標(biāo)記和洗脫方法，可用于富集mRNA上的化學(xué)修飾物。出乎預(yù)料的是，他們?cè)谌撕托∈蟮膍RNA中，發(fā)現(xiàn)了大量的假尿嘧啶，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。于是他們開(kāi)始專注于研究這些化學(xué)修飾物的功能。Yi等人認(rèn)為，mRNA里的假尿嘧啶可能具有多重功能，這取決于它們?cè)谑裁磿r(shí)候、什么位置、如何出現(xiàn)，以及是如何對(duì)RNA進(jìn)行調(diào)控的。目前人們也發(fā)現(xiàn)了很多假尿嘧啶寫入因子，但是還不清楚是否存在假尿嘧啶擦除因子和識(shí)別因子。
不論是使用抗體還是化學(xué)標(biāo)記的方法，發(fā)現(xiàn)RNA中化學(xué)修飾的位置都是一項(xiàng)非常麻煩的工作。比如，使用抗體時(shí)會(huì)面臨交叉反應(yīng)的問(wèn)題，因此，科研人員必須使用2種以上的抗體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而且還得進(jìn)行交叉驗(yàn)證。而使用化學(xué)標(biāo)記方法又有可能更傾向于切斷、并結(jié)合和富集某些特定的RNA片段，而帶來(lái)偏倚。據(jù)Yi介紹，測(cè)序深度和所使用的生物信息學(xué)軟件也會(huì)影響影響我們發(fā)現(xiàn)RNA修飾位點(diǎn)的工作。此外，細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間也會(huì)影響RNA的修飾水平。鑒于此，Mason認(rèn)為，獲得一個(gè)基準(zhǔn)的參考圖譜非常重要。
但是在任何時(shí)候，僅僅只知道某個(gè)RNA分子上有哪一種化學(xué)修飾是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。我們還需要對(duì)所有的RNA修飾進(jìn)行定量分析，這也是非常重要的工作。Pan指出，因?yàn)榧?xì)胞也許就是依靠一定量的RNA修飾，才能夠行駛某種功能。對(duì)于那些希望通過(guò)激活RNA修飾相關(guān)蛋白來(lái)調(diào)控RNA修飾水平的科研人員而言，這種修飾定量信息尤為重要。據(jù)Pan介紹，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些RNA修飾相關(guān)蛋白，這提示細(xì)胞對(duì)RNA修飾進(jìn)行精密調(diào)控的重要性。
2015年，Pan的課題組提出了關(guān)于RNA修飾水平的定量研究策略，至少可用于tRNA的修飾研究工作。該策略采用了一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，能夠以較高的效率通讀待測(cè)RNA分子，哪怕RNA分子中有很多位點(diǎn)已經(jīng)發(fā)生了化學(xué)修飾，也不影響該逆轉(zhuǎn)錄酶的效率。這樣一來(lái)，他們就可以獲得全長(zhǎng)RNA序列了。Pan的課題組就正在用這種策略研究mRNA的m1A修飾問(wèn)題。
但是，可能最快速了解這些化學(xué)修飾物功能的方法就是發(fā)現(xiàn)它們的識(shí)別因子（readers）、寫入因子（writers）和擦除因子（erasers）。2012年，他們?cè)谧鰉6A研究時(shí)就創(chuàng)造了用已修飾和未修飾的短RNA片段的富集方法。當(dāng)時(shí)他們使用這些短RNA片段做“誘餌”，來(lái)釣取與這些RNA相結(jié)合的蛋白因子。2014年，他們課題組又使用類似的策略發(fā)現(xiàn)了好幾個(gè)m6A識(shí)別因子。其他的研究也發(fā)現(xiàn)了這些RNA的其它細(xì)胞內(nèi)作用。現(xiàn)在，Rechavi準(zhǔn)備嘗試用這種“釣魚”策略來(lái)研究m1A。不過(guò)由于m1A的位置更加集中于翻譯起始位點(diǎn)，該處的分子結(jié)構(gòu)更加緊密，所以實(shí)驗(yàn)難度可能會(huì)更大。
一旦我們發(fā)現(xiàn)了能夠識(shí)別某種化學(xué)修飾物的因子，那么就可以很容易地通過(guò)基因編輯技術(shù)來(lái)調(diào)控該因子的表達(dá)，從而幫助科研人員從全局的角度去發(fā)現(xiàn)化學(xué)修飾改變的跡象。比如，Chang就通過(guò)去除某個(gè)m6A修飾酶的方法，證明了該修飾作用對(duì)于細(xì)胞的命運(yùn)具有決定性的意義。
但是隨著表觀遺傳學(xué)涉及的范圍越來(lái)越廣，從DNA擴(kuò)展到RNA，如何認(rèn)識(shí)和理解這些核酸上的化學(xué)修飾的功能變成了一個(gè)大難題，比如同一個(gè)酶可能會(huì)作用于好多種不同的RNA，同一種化學(xué)修飾在不同的RNA上也可能會(huì)發(fā)揮不同的功能。Chang表示，如果有一天我們發(fā)現(xiàn)，有一些功能是通過(guò)其它我們還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的RNA來(lái)行使的，他一點(diǎn)都不會(huì)覺(jué)得奇怪。
這是一幅DNA分子上結(jié)合了RNA聚合酶的復(fù)合體的電鏡照片。
近幾年，He的課題組又發(fā)現(xiàn)，RNA修飾是一種轉(zhuǎn)錄子調(diào)控機(jī)制，它參與了細(xì)胞內(nèi)多種不同的作用，比如啟動(dòng)細(xì)胞分化程序等。因此，科研人員們迫切需要更多、更好的新技術(shù)，來(lái)探索這方面的奧秘。去年10月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）給He和Pan提供了一個(gè)為期五年，總金額為1060萬(wàn)美元的資助，以幫助他們建立一個(gè)新中心，用于開(kāi)發(fā)與RNA修飾研究有關(guān)的新技術(shù)。其中有一項(xiàng)任務(wù)就是找到一種在修飾位點(diǎn)引入突變，并且大量擴(kuò)增這些突變的方法。
由于有了新的影像學(xué)技術(shù)，所以我們有可能在肉眼直視（visualinspection）下看到某個(gè)RNA分子上的修飾物。據(jù)He介紹，他非常想向大家介紹，已經(jīng)有人開(kāi)發(fā)出了能夠直接對(duì)mRNA分子上的m6A修飾物進(jìn)行成像的技術(shù)。不過(guò)當(dāng)時(shí)的情況還不是那樣的。YeFu之前曾經(jīng)在哈佛大學(xué)（HarvardUniversityinCambridge,Massachusetts）的生物物理學(xué)家莊小威的實(shí)驗(yàn)室里做博士后研究，他現(xiàn)在就正在開(kāi)發(fā)這項(xiàng)技術(shù)。Fu的策略是將超高分辨率的顯微鏡與莊小威之前開(kāi)發(fā)的一個(gè)單細(xì)胞內(nèi)RNA可視技術(shù)——多重抗誤差矯正熒光原位雜交技術(shù)（multiplexederror-robustfluorescenceinsituhybridization,MERFISH）結(jié)合起來(lái)。Fu表示，他近兩年已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但目前的問(wèn)題是數(shù)據(jù)噪聲太大，所以還需要進(jìn)一步優(yōu)化，使檢測(cè)的效率更高。
其它方面的工作還包括開(kāi)發(fā)新的RNA直接測(cè)序技術(shù)，以替代傳統(tǒng)的RNA測(cè)序方法。比如英國(guó)牛津納米孔技術(shù)公司（OxfordNanoporeTechnologiesintheUnitedKingdom）的科研人員就曾經(jīng)報(bào)道他們已經(jīng)成功地將DNA納米孔測(cè)序技術(shù)拓展成RNA納米孔測(cè)序技術(shù)。美國(guó)加利福尼亞州門羅公園的太平洋生物科技公司（PacificBiosciencesinMenloPark,California）也成功地利用自己的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序技術(shù)（single-moleculereal-time，SMRT）直接對(duì)RNA進(jìn)行了測(cè)序。據(jù)該公司的首席科學(xué)官JonasKorlach介紹，其實(shí)這個(gè)RNA測(cè)序技術(shù)的想法是和他們的SMRT測(cè)序技術(shù)同時(shí)誕生的。所謂SMRT測(cè)序技術(shù)，就是使用DNA聚合酶來(lái)擴(kuò)增DNA分子，在熒光標(biāo)記的核酸摻入新合成的DNA鏈時(shí)，同時(shí)檢測(cè)熒光信號(hào)，完成測(cè)序工作。為了讓這項(xiàng)技術(shù)也能應(yīng)用于RNA測(cè)序工作，Korlach和Mason等人將DNA聚合酶替換成了源自HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶。隨后還是利用DNA測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行測(cè)序，由于當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄酶通過(guò)RNA鏈中發(fā)生了化學(xué)修飾的核酸位點(diǎn)時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄速度會(huì)明顯放慢，因此會(huì)產(chǎn)生一個(gè)很明顯的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)信號(hào)，借助這個(gè)信號(hào)就能夠很方便地知道，哪個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了化學(xué)修飾。
由于RNA與DNA存于差別，所以科研人員們碰上了很多以前在DNA測(cè)序時(shí)沒(méi)遇到過(guò)的困難。比如RNA分子自身非常容易發(fā)生折疊，形成各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)（loop）和結(jié)狀結(jié)構(gòu)（knot）。所以英國(guó)牛津納米孔公司的方法就是讓RNA與一個(gè)cDNA結(jié)合在一起，以消除RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)，從而可以通過(guò)納米孔通道。再比如，RNA非常容易降解，所以在待測(cè)RNA鏈非常長(zhǎng)的時(shí)候，也會(huì)帶來(lái)不小的麻煩。
數(shù)據(jù)方面也有不小的困難，比如RNA修飾的絕對(duì)數(shù)量就是個(gè)問(wèn)題。在一個(gè)RNA分子上找出所有的修飾，這需要對(duì)軟件進(jìn)行大量的、嚴(yán)格的訓(xùn)練，才能夠讓它們準(zhǔn)確地識(shí)別并區(qū)分每一個(gè)修飾位點(diǎn)的具體情況。美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)（JohnsHopkinsUniversityinBaltimore,Maryland）的生物醫(yī)學(xué)工程師WinstonTimp就曾經(jīng)利用英國(guó)牛津納米孔公司的技術(shù)，自己開(kāi)發(fā)了一個(gè)檢測(cè)DNA修飾信息的技術(shù)。他現(xiàn)在也準(zhǔn)備轉(zhuǎn)戰(zhàn)RNA修飾領(lǐng)域，打算開(kāi)發(fā)一個(gè)能夠識(shí)別m6A的軟件。據(jù)他介紹，問(wèn)題在于，他們并不清楚一個(gè)RNA分子上有多少個(gè)不同的修飾情況。但是有一點(diǎn)他們很清楚，這個(gè)領(lǐng)域非常有意思，值得繼續(xù)深究下去。
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