胎兒染色體異常是流產(chǎn)及死胎發(fā)生的常見原因，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及高通量測序技術(shù)的發(fā)展，對人類胎兒發(fā)育相關(guān)基因的深入探討與闡述，對于人類生殖健康及出生缺陷防控來說至關(guān)重要。
近日，《HumanMutation》雜志發(fā)表了一篇題為“CharacterizationofChromosomalAbnormalitiesinPregnancyLossesRevealsCriticalGenesandLociforHumanEarlyDevelopment"的研究成果，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的鄔玲仟教授和貝瑞和康CIO、來自貝勒醫(yī)學(xué)院的于福利教授共同作為該項研究的通訊作者。
該研究由來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、北京貝瑞和康生物技術(shù)股份有限公司（以下簡稱貝瑞和康）以及美國貝勒醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家完成，分別通過低覆蓋度全基因組測序（CNV-seq）對1810例自發(fā)性流產(chǎn)或產(chǎn)前診斷異常終止妊娠（TOPFA）的中國胎兒基因組DNA樣本和376例自發(fā)性流產(chǎn)的美國胎兒基因組DNA樣本（結(jié)合染色體微陣列芯片）進(jìn)行了深入研究?；谶@些樣本檢測出的染色體拷貝數(shù)變異（CNVs），建立了一整套生物信息學(xué)方法并成功預(yù)測胎兒發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵基因。
中美兩個臨床診斷中心主要基于CNV-seq技術(shù)對總共2186個受孕樣品檢測出的CNVs進(jìn)行了深入分析。同時開發(fā)了一種新的數(shù)據(jù)分析技術(shù)對潛在的胎兒發(fā)育相關(guān)基因進(jìn)行了鑒定，確定了275個可能與胎兒發(fā)育密切相關(guān)的基因，這些基因與包括神經(jīng)元發(fā)育及分化在內(nèi)的胎兒發(fā)育過程息息相關(guān)……
基于小鼠基因組信息學(xué)國際數(shù)據(jù)庫（MGI，informatics.jax.org）與斑馬魚模型生物體數(shù)據(jù)庫（ZFIN，zfin.org）的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這275個候選基因中的75％突變都有可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育缺陷，其中40％的缺陷導(dǎo)致了模型生物的死產(chǎn)。在這些胎兒正常發(fā)育至關(guān)重要的基因中，研究人員發(fā)現(xiàn)諸多涉及轉(zhuǎn)錄和生物過程調(diào)控的基因，包括HOX、NKX等胎兒發(fā)育相關(guān)基因，HAND2、NEUROG2、NEUROD1等螺旋環(huán)螺旋狀基因在內(nèi)，共享特定蛋白結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子和同一家族的基因占據(jù)著主導(dǎo)地位。
除此之外，該研究還鑒定了幾種與胎兒發(fā)育潛在相關(guān)的新基因，其中一些已經(jīng)在體外實驗中展現(xiàn)了其對于發(fā)育過程的重要作用，但這些重要基因在體內(nèi)的具體功能仍需要更多的實驗以進(jìn)一步闡明。
該研究開發(fā)了一種全新的疾病相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)與鑒定方法。表明基于CNV-seq技術(shù)與大規(guī)模數(shù)據(jù)庫比對，可以有效地識別與流產(chǎn)或胎兒先天性畸形相關(guān)的CNVs。該研究還發(fā)現(xiàn)與胎兒發(fā)育相關(guān)的基因在某些染色體區(qū)域相對更為密集，并發(fā)現(xiàn)了31個與胎兒發(fā)育密切相關(guān)的基因簇，這些發(fā)現(xiàn)可用于CNVs嚴(yán)重性或優(yōu)先級的評估，為以后的相關(guān)研究提供重要參考。
自然流產(chǎn)的發(fā)生率高達(dá)12%-24%，且呈逐年上升的趨勢。隨著“妊娠高齡化”趨勢的加劇和“全面二孩”時代帶來的生育小高峰，每一次妊娠都顯得尤為關(guān)鍵。半數(shù)以上的自然流產(chǎn)胚胎存在染色體或基因組異常，意味著胎兒本身存在著致死性的嚴(yán)重遺傳出生缺陷。對流產(chǎn)物進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測能有效排查流產(chǎn)原因，緩解流產(chǎn)導(dǎo)致的心理壓力，避免不必要的檢查和治療，對下一胎的優(yōu)生優(yōu)育尤為關(guān)鍵。CNV-seq技術(shù)勢必在自然流產(chǎn)及產(chǎn)前診斷異常終止妊的娠胚胎分子遺傳學(xué)檢測中發(fā)揮越來越重要的作用。
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