m5C調(diào)控mRNA出核
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所精準(zhǔn)基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心楊運(yùn)桂研究組和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳專科醫(yī)院孫瑩璞研究組、中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心汪海林研究組合作研究，揭示了m5C（5-甲基胞嘧啶）修飾在mRNA的分布圖譜規(guī)律及其對(duì)調(diào)控mRNA出核作用新機(jī)制。該研究成果以5-methylcytosinepromotesmRNAexport--NSUN2asthemethyltransferaseandALYREFasanm5Creader為題，于4月18日在《細(xì)胞研究》（CellResearch）雜志發(fā)表。
研究團(tuán)隊(duì)首先建立改進(jìn)的RNAm5C單堿基分辨率高通量測(cè)序與生物信息分析技術(shù)，揭示了mRNAm5C的分布規(guī)律，并繪制了精細(xì)的m5C修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)m5C在mRNA的翻譯起始位點(diǎn)下游有顯著富集，并且主要分布于CG富集區(qū)域。
通過(guò)分析對(duì)比人和小鼠不同組織，發(fā)現(xiàn)m5C在mRNA上的分布特征在哺乳動(dòng)物中十分保守，而在不同組織中修飾的基因具有特異性。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在小鼠睪丸發(fā)育過(guò)程中，動(dòng)態(tài)的m5C修飾基因顯著富集于精子發(fā)育相關(guān)功能，提示m5C修飾參與生殖發(fā)育調(diào)控。
在獲得精細(xì)的RNAm5C單堿基分辨率修飾圖譜后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NSUN2蛋白是主要的mRNAm5C甲基轉(zhuǎn)移酶，其活性依賴于C271和C321位點(diǎn)，且NSUN2功能缺失導(dǎo)致mRNA的出核受到抑制。通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，出核調(diào)控蛋白ALYREF通過(guò)第171位賴氨酸特異性結(jié)合m5C修飾位點(diǎn)，從而促進(jìn)mRNA出核。
至此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了mRNAm5C主要甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2（Writer）及其第一個(gè)結(jié)合蛋白ALYREF（Reader），并揭示了m5C調(diào)控mRNA出核的重要功能。
RNA甲基化是表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控的一種重要形式，對(duì)RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及惡性腫瘤等相關(guān)疾病的診斷和治療有重要意義。
楊運(yùn)桂研究團(tuán)隊(duì)一直致力于該領(lǐng)域的研究，參與發(fā)現(xiàn)了RNA甲基化修飾m6A相關(guān)酶（Jiaetal.NatureChemicalBiology2011;Zhengetal.MolecularCell2013;Pingetal.CellResearch2014）及其甲基化位點(diǎn)選擇性機(jī)制(Chenetal.CellStemCell2015)和m6A修飾外顯子被保留現(xiàn)象(Zhaoetal.CellResearch2014)，m6A結(jié)合蛋白YTHDC1（Xiaoetal.MolecularCell2016）和YTHDF3(Lietal.CellResearch2017)分別調(diào)控mRNA剪接和翻譯機(jī)制，闡明了mRNAm5C修飾規(guī)律、甲基轉(zhuǎn)移酶和結(jié)合蛋白及其調(diào)控mRNA出核機(jī)制。
本次發(fā)表的研究成果將為進(jìn)一步研究RNA甲基化調(diào)控的生物功能和RNA表觀遺傳提供依據(jù)，為研究與正常生理或異常病理生命活動(dòng)關(guān)聯(lián)分子機(jī)理提供新的表觀調(diào)控研究方向。
該項(xiàng)研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院先導(dǎo)等項(xiàng)目的支持。
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