哺乳動(dòng)物腸道棲息著萬(wàn)億細(xì)菌，這些細(xì)菌中有一些屬于無(wú)害類型，也有一些屬于潛在的致病菌。在腸道內(nèi)持續(xù)生存對(duì)這些細(xì)菌來(lái)說(shuō)也是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)，因?yàn)槟c道的一波又一波蠕動(dòng)會(huì)把內(nèi)容物不斷驅(qū)趕出去，細(xì)菌如何避免被驅(qū)趕是需要生存技巧的?？茖W(xué)界對(duì)致病菌如何粘附宿主細(xì)胞的過(guò)程早就有比較全面的研究，但不知道腸道細(xì)菌是如何共生定居于腸道粘膜表面。
最新《自然》在線發(fā)表Spaulding等的論文，研究了可導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)感染如膀胱炎的腸道大腸桿菌如何在小腸內(nèi)生存，大腸桿菌在腸道生存需要借助自身合成的一種絲狀蛋白復(fù)合物pili，這種蛋白能協(xié)助細(xì)菌粘附腸道壁。作者還確定了一種糖衍生物能破壞這些粘附過(guò)程。來(lái)自糞便的大腸桿菌能入侵尿道并導(dǎo)致尿路感染，預(yù)防大腸桿菌在泌尿系統(tǒng)定居是治療泌尿系感染的一種策略。
過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，pili是細(xì)菌定居于膀胱和腎臟等感染部位的必須成分。伴侶蛋白-推進(jìn)蛋白途徑類(CUP)菌毛廣泛存在于大腸桿菌等細(xì)菌。研究人員推測(cè)CUP菌毛可能參與腸道定居。為驗(yàn)證這一假說(shuō)，作者建立突變?nèi)笔?種CUP菌毛基因的大腸桿菌，并測(cè)試這些細(xì)菌在泌尿系統(tǒng)定居的能力。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果將1型和F17CUP菌毛基因刪除，細(xì)菌的感染能力顯著降低。1型菌毛是膀胱內(nèi)感染的關(guān)鍵，但是這種基因?qū)Υ竽c桿菌在腸道內(nèi)的定居能力的作用是最新發(fā)現(xiàn)。而F17樣菌毛只對(duì)腸道定居有貢獻(xiàn)，缺乏這種基因的細(xì)菌仍然能感染膀胱。
菌毛作為宿主-病原體結(jié)合的橋梁是粘附蛋白尖端碳水化合物通過(guò)共價(jià)鍵連接到宿主細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)上。通過(guò)對(duì)1型和F17樣菌毛進(jìn)行純化，研究人員證明每個(gè)菌毛能結(jié)合特定的宿主蛋白聚糖，其中1型能與包含d甘露糖的N型聚糖結(jié)合，F(xiàn)17樣菌毛則結(jié)合O型聚糖。這種結(jié)合特征讓大腸桿菌能分別定居在腸道內(nèi)不同部位，保證了腸道內(nèi)大腸桿菌的多樣化。研究人員還發(fā)現(xiàn)，從一組女性反復(fù)發(fā)作的女性尿路感染患者體內(nèi)分離的大腸桿菌，幾乎所有都能制造F17樣菌毛，結(jié)果支持這些菌毛和復(fù)發(fā)性尿路的關(guān)系。
為研究1型菌毛如何協(xié)助大腸桿菌結(jié)合在腸道細(xì)胞上，Spaulding觀察了一種化合物M4284的作用，這是一個(gè)甘露糖苷小分子，結(jié)合1型菌毛的能力是d甘露糖的10萬(wàn)倍。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠口服M4284能顯著減少腸道內(nèi)大腸桿菌的數(shù)量。提示M4284能競(jìng)爭(zhēng)阻斷細(xì)菌d甘露糖與腸道上皮細(xì)胞的結(jié)合，使大腸桿菌無(wú)法有效結(jié)合在腸道上皮細(xì)胞，從而很容易被腸道蠕動(dòng)清除體外。
能不能用這種小分子化合物作為泌尿系感染的治療藥物？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),M4284確實(shí)具有幫助小鼠清除膀胱的大腸桿菌，這種作用是通過(guò)直接干擾細(xì)菌通過(guò)1型菌毛和宿主膀胱上皮細(xì)胞之間的結(jié)合。推測(cè)M4284從腸道吸收入血，進(jìn)入膀胱發(fā)揮作用。另外一種可能是通過(guò)減少腸道內(nèi)大腸桿菌的數(shù)量有利于減少泌尿道感染發(fā)生率。
超級(jí)耐藥細(xì)菌是當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，抗生素的開(kāi)發(fā)總是無(wú)法跟上耐藥菌的出現(xiàn)。Spaulding等的發(fā)現(xiàn)給我們提供了一種潛在的不依賴抗生素的減少細(xì)菌感染的策略，這非常值得鼓勵(lì)。抑制細(xì)菌和宿主細(xì)胞的結(jié)合可能是未來(lái)對(duì)付惡劣細(xì)菌感染，解決耐藥菌的重要理想手段。
長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐告訴我們，抗生素不僅殺死致病菌，也會(huì)導(dǎo)致腸道正常菌群被誤傷。正常腸道菌群給我們提供一個(gè)天然屏障，避免致病菌的入侵。但這種屏障可以因?yàn)槟退幘^(guò)度增殖破壞。但是通過(guò)阻斷細(xì)菌和宿主細(xì)胞結(jié)合的小分子如M4284將不會(huì)對(duì)正常菌群產(chǎn)生干擾。Spaulding研究也證明使用M4284對(duì)腸道菌群沒(méi)有產(chǎn)生明顯影響。
研究病原體致病機(jī)制的同時(shí)，也應(yīng)該對(duì)正常菌群如何維持進(jìn)行研究，只有通過(guò)深入全面研究，才能在摧毀敵對(duì)分子的同時(shí)保護(hù)好周圍吃瓜的群眾。
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