麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在老化過程中出現(xiàn)的一系列血細(xì)胞遺傳突變可能是心血管疾病的主要新危險因素。與傳統(tǒng)的遺傳傾向和傳統(tǒng)的生活方式危險因素（如吸煙或不健康的飲食）相反，新的突變是隨著年齡增長而起源于骨髓干細(xì)胞的“體細(xì)胞突變”。
由于突變在老年人中相對較為普遍（超過10%的70歲以上的人口至少存在這些突變之一），根據(jù)研究人員的說法，篩選血細(xì)胞突變，識別冠心病風(fēng)險增加的人群、通過生活方式改變減少這些人的風(fēng)險或治療干預(yù)措施可能具有重大的臨床影響。
“未來有更多的工作要做，但這些結(jié)果表明，血液細(xì)胞前惡性突變是心血管疾病的主要原因，將來可能會根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)使用標(biāo)準(zhǔn)療法或新的治療策略進(jìn)行治療?！毙卵芯康墓餐Y深作者本杰明·埃伯特（BenjaminEbert），布拉德（Broad）的研究所成員，哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授和布里格姆婦女醫(yī)院的血液學(xué)家說道。
在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，這項(xiàng)工作還有助于更廣泛地了解冠狀動脈心臟病的發(fā)病機(jī)制，支持這一假設(shè)，除了升高的膽固醇水平之外，炎癥在這種疾病和潛在的其他老化疾病中起重要作用。
“這項(xiàng)研究的一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，體細(xì)胞突變實(shí)際上是調(diào)節(jié)常見疾病的風(fēng)險，這些我們除癌癥之外沒有在其他疾病中看到，”第一作者SiddharthaJaiswal，馬薩諸塞總醫(yī)院的病理學(xué)家和艾伯特實(shí)驗(yàn)室的研究員說道?！八_啟了有關(guān)其他衰老疾病的有趣的問題，除了生活方式和遺傳因素之外，獲得性突變可以調(diào)節(jié)疾病風(fēng)險?！?/p>
Ebert和Jaiswal領(lǐng)導(dǎo)以前的研究表明，能夠賦予血液干細(xì)胞選擇性優(yōu)勢的一些體細(xì)胞突變在衰老中變得更加頻繁。他們將這種病情命名為“不確定潛力的克隆造血”（CHIP），并發(fā)現(xiàn)增加發(fā)生血癌的風(fēng)險超過10倍，似乎會增加心臟病發(fā)作或中風(fēng)的死亡率。在新研究中，研究人員分析了來自四千八百人的病例對照研究的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中一個CHIP相關(guān)突變使冠心病的風(fēng)險增加了一倍以上，這種突變給以前曾經(jīng)在50歲以前心臟病發(fā)作的人們帶來了更大的風(fēng)險。
雖然人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)顯示CHIP和冠心病之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，但該團(tuán)隊(duì)希望揭示潛在的生物學(xué)聯(lián)系。使用易于發(fā)展動脈粥樣硬化的小鼠模型，科學(xué)家們表明，骨髓細(xì)胞中一種CHIP突變基因Tet2的喪失導(dǎo)致血管中較大的動脈粥樣硬化斑塊，證明該突變可加速小鼠的動脈粥樣硬化。
據(jù)他們認(rèn)為，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥的疾病，可能由于血管壁中過量的膽固醇而產(chǎn)生。為了在細(xì)胞水平上檢查這一點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了對巨噬細(xì)胞的研究，一種可以從CHIP干細(xì)胞發(fā)育并攜帶相同突變的動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞。由于Tet2和其他與CHIP相關(guān)的突變已知是可以改變其他基因活性的所謂“表觀遺傳調(diào)節(jié)因子”，所以該小組檢查了來自小鼠的Tet2突變的巨噬細(xì)胞中的基因表達(dá)水平。他們發(fā)現(xiàn)，突變的細(xì)胞似乎是具有促進(jìn)動脈粥樣硬化的炎性分子表達(dá)增加的“高度炎癥”。為了支持這一發(fā)現(xiàn)，具有TET2突變的人在其血液中也具有較高水平的這些分子之一——IL-8。
這項(xiàng)工作表明，CHIP與人類冠心病相關(guān)聯(lián)，CHIP相關(guān)基因Tet2的突變導(dǎo)致小鼠動脈粥樣硬化，炎癥機(jī)制可能是該過程的基礎(chǔ)。需要更多的工作來顯示在CHIP中突變的其他基因是否也導(dǎo)致炎癥增加。該小組還正在探索諸如降膽固醇治療或抗炎藥物的干預(yù)措施是否可能對CHIP患者有好處等問題。
除了心血管疾病，如自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病外，炎癥也被認(rèn)為是調(diào)節(jié)其他幾種衰老情況的疾病。由于CHIP隨著年齡的增長頻率增加，改變炎癥過程的體細(xì)胞突變可能會影響多種衰老性疾病，盡管需要更多的工作來測試這種可能性。
Broad氏心血管疾病倡議主任SekarKathiresan說：“通過將大型隊(duì)列的遺傳分析與疾病模型和基因表達(dá)研究相結(jié)合，我們已經(jīng)能夠確認(rèn)CHIP在心血管疾病中的驚人作用的早期提示。哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授，馬薩諸塞州總醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)中心主任?！俺四鷱母改高z傳的突變之外，這項(xiàng)工作揭示了一種新的遺傳機(jī)制，用于老化引起的血液干細(xì)胞中的動脈粥樣硬化突變?！?/p>
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