是什么導(dǎo)致癌癥？吸煙當(dāng)然會，日光照射和化學(xué)物接觸等也會。癌癥風(fēng)險會因一些遺傳易感性而增加，在老年時也會增加。將這些風(fēng)險串聯(lián)在一起的一條線索就是人體細胞發(fā)生的基因突變---吸煙和紫外線照射會增加DNA損傷率，而且受損DNA的每次復(fù)制就有機會獲得能夠觸發(fā)癌癥產(chǎn)生的隨機突變。我們活得越久，這種壞運氣就會有更多的機會導(dǎo)致這些隨機的致癌突變。美國約翰霍普金斯大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)家CristianTomasetti、LuLi和BertVogelstein在2017年3月24日的Science期刊上寫道，這就是腫瘤發(fā)生的突變積累理論：“癌癥是可能由遺傳的、環(huán)境因素誘導(dǎo)的或DNA復(fù)制錯誤導(dǎo)致的突變引發(fā)的?！?/p>
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但是存在將這些癌癥的病因串聯(lián)在一起的一種平行線索會到達一個非常不同的終點。這就是微環(huán)境（人體組織的生態(tài)系統(tǒng)）線索。衰老、吸煙和紫外線照射等會讓人體組織遭受損傷。如今，在一項新的研究中，美國科羅拉多大學(xué)癌癥中心副主任JamesDeGregori博士提供證據(jù)表明在存在組織損傷時，正是由自然選擇驅(qū)動的在人體生態(tài)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的進化力量允許攜帶危險突變的細胞茁壯成長。這種癌癥進化理論指出含有危險突變的細胞始終都存在，但是通常競爭不過最適應(yīng)在健康組織中生活的健康細胞。僅當(dāng)吸煙、日光照射、化學(xué)物接觸和衰老等因素讓組織微環(huán)境遭受破壞時，攜帶這些危險突變的細胞才發(fā)現(xiàn)它們自己是最適合生存的，突然能夠競爭得過健康細胞，因此在人體中自我站穩(wěn)腳跟。
DeGregori寫道，突變?nèi)匀皇前┌Y所需的，但是當(dāng)我們變老或參加吸煙等活動時，我們的組織發(fā)生的變化是“誰會得癌癥，癌癥風(fēng)險如何與已知的病因相關(guān)聯(lián)，它在哪些組織發(fā)生，它何時在生命中產(chǎn)生”的主要決定因素。
有兩種方法形象地描述這種癌癥進化理論。一種方法就是草地中的蒲公英---蒲公英種子是普遍存在的，但是健康的草地阻止它們生長；然而，蒲公英隨時準(zhǔn)備利用受到破壞的土地，快速地侵入受損區(qū)域。（在我們的比喻中，種子就像是基因突變，它們總是存在，正是這種生態(tài)系統(tǒng)的條件決定著它們是否生長。）另一種形象地描述這種癌癥進化理論的方法是流星終結(jié)恐龍在地球上的統(tǒng)治，這種流行顯著地重構(gòu)地球的生態(tài)系統(tǒng)，從而使得恐龍不那么適應(yīng)，因而促進很多新物種（包括很多哺乳動物物種）進化出來。在我們的組織中的一種類似的過程能夠在本質(zhì)上導(dǎo)致一種新的細胞物種---癌癥---產(chǎn)生。
DeGregori問道，“我們都攜帶著突變，但是我們并不是都得癌癥。為什么？”他的答案是“健康細胞最適應(yīng)健康組織。大多數(shù)突變讓細胞不再那么適應(yīng)。這意味著在健康的組織微環(huán)境中，健康細胞競爭得過癌前細胞（pre-cancercell），從而阻止這些癌前細胞。但是當(dāng)這種組織微環(huán)境遭受損傷時，這些現(xiàn)存的攜帶著危險突變的細胞如今可能能夠茁壯生長?！?/p>
DeGregori觀點的一個論據(jù)在于癌癥發(fā)生率并不與突變發(fā)生率相匹配。他指出人類在青年時大約攜帶著他們一生當(dāng)中的一半的突變數(shù)量。然而，患上癌癥的概率并不與這種突變發(fā)生率相匹配---盡管攜青年人帶著他們一生當(dāng)中的一半的突變數(shù)量，但是他們的癌癥風(fēng)險遠低于他們一生當(dāng)中的一半。
DeGregori也指出除了與細胞中的突變數(shù)量不相匹配之外，癌癥風(fēng)險也不與組織中的細胞數(shù)量相匹配。根據(jù)Tomasetti和同事們的說法，更多的細胞和更多的復(fù)制應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致更多的隨機突變，并且最終導(dǎo)致更多的癌癥。然而，在不同物種中，這并不是正確的---藍鯨具有的細胞數(shù)量大約是小鼠中的700萬倍，但是藍鯨在一生當(dāng)中并沒有更高的癌癥風(fēng)險?？茖W(xué)家們將這稱為佩托悖論（Peto'sParadox）。
DeGregori指出在發(fā)生一種遺傳缺陷（一種特定的DNA校對功能發(fā)生錯誤）的小鼠中，這種遺傳缺陷會導(dǎo)致顯著增加的突變率，這生動地證實了突變負荷與癌癥風(fēng)險之間不相匹配。在這些小鼠中，更多的突變并不會導(dǎo)致癌癥發(fā)生率增加。既不是突變的存在也不是突變發(fā)生率促進癌癥的發(fā)生時機和發(fā)生率。
DeGregori和其他人的研究也已證實致癌突變經(jīng)常讓細胞并不那么具有適應(yīng)性。我們的組織中的細胞接近于“剛好”適應(yīng)于健康的年輕組織；致癌突變能夠破壞這種適應(yīng)性，導(dǎo)致不再適應(yīng)于它們的環(huán)境的細胞產(chǎn)生，最終導(dǎo)致將突變細胞從這種組織中清除。這就是說，除非在老年時或者在接觸致癌物后，組織遭受破壞，不然細胞中發(fā)生的這些相同的致癌突變就不會有優(yōu)勢。
DeGregori寫道，總之，“在一生當(dāng)中干細胞積累的突變并不能夠解釋不同組織和不同物種存在著不同的癌癥易感性。相反，我們需要考慮衰老或致癌物如何改變組織微環(huán)境，從而增加對特定的致癌突變的選擇性?！?/p>
這種觀點的一種影響是現(xiàn)有的癌癥預(yù)防研究一直從錯誤的角度來對待這種疾病。如果這個領(lǐng)域認為突變是導(dǎo)致癌癥的主要因素，那么預(yù)防癌癥就在于阻止突變。然而，如果這個領(lǐng)域仔細研究了DeGregori關(guān)于癌細胞和健康細胞在進化上的競爭在于它們對組織微環(huán)境的相對適應(yīng)性的觀點，那么阻止癌癥就在于維持有利于健康細胞的組織生態(tài)系統(tǒng)。
他指出已有研究證實恢復(fù)或維持更好地接近于健康年輕人的組織微環(huán)境是不利于癌細胞的。
DeGregori說，“我們不會隨時想出阻止大多數(shù)突變的技術(shù)。但是操縱組織微環(huán)境？這是更容易實現(xiàn)的。”
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