1.Science：癌基因藍圖繪制成功，或能推動個體化醫(yī)療的進程
doi.1126/science.aan2507
在最近發(fā)表在《Science》雜志上的一篇文章中，研究者們繪制出了與主流癌癥相關(guān)的病理學基因藍圖，展示了每個蛋白表達水平的差異究竟會對患者的生存期產(chǎn)生怎樣的影響。這一藍圖的成功繪制將助力于精準醫(yī)療與個體化癌癥治療的發(fā)展。
這一藍圖是基于對8000名患者的17中主要癌癥類型進行分析而得出的，此外還加入了患者的存活數(shù)據(jù)。利用超級計算機技術(shù)，總共能夠?qū)?.5PB的數(shù)據(jù)進行分析，并聲稱超過900000份存活圖表，它們詳細地描述了體內(nèi)蛋白質(zhì)以及RNA的表達差異與患者臨床存活時間的關(guān)系。
"人類蛋白質(zhì)藍圖計劃"聯(lián)盟的主任同時也是該藍圖的主要領(lǐng)導之一MathiasUhlen教授稱："這項研究與以前的癌癥相關(guān)研究都不相同，它并沒有專注于癌癥特有的突變，而是對癌癥相關(guān)突變引發(fā)的下游效應(yīng)進行了系統(tǒng)性的分析。我們第一次發(fā)現(xiàn)了基因的表達差異對于患者壽命的影響，這就是'大數(shù)據(jù)'在臨床研究中的意義。它也提醒我們研究者們要時刻注重數(shù)據(jù)的共享與相互學習"。
這篇文章揭示了癌癥生物學領(lǐng)域許多重要的發(fā)現(xiàn)。首先，它發(fā)現(xiàn)一些基因在癌癥組織中存在差異化表達，而在大多數(shù)情形下這些變化都會影響患者的存活；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤組織中某一特定基因的表達量也有顯著的差異，患者壽命的縮短伴隨著一些與細胞分裂以及生長的基因表達量的上升以及一些與細胞分化相關(guān)基因表達量的下降有關(guān)；這些數(shù)據(jù)還表明，對癌癥患者建立基因組規(guī)模的個體化代謝模型有助于發(fā)現(xiàn)與腫瘤生長相關(guān)的關(guān)鍵基因。
研究者們希望這一藍圖的問世能夠幫助研究者們發(fā)現(xiàn)與癌癥個體化治療相關(guān)的生物學標志物。
2.NatMed：中國科學家發(fā)現(xiàn)新型前列腺癌生物標志物有望改善癌癥的個體化療法
doi:10.1038/nm.4379
近日，一項發(fā)表在國際雜志NatureMedicine上的研究報告中，來自中國復(fù)旦大學和梅奧診所的研究人員通過聯(lián)合研究鑒別出了前列腺癌對療法產(chǎn)生耐受性的一種新機制，相關(guān)研究或為后期開發(fā)新型前列腺癌療法提供思路和希望。文章中，研究者解釋了SPOP基因中的突變在前列腺癌對藥物產(chǎn)生耐受性上所扮演的關(guān)鍵角色，SPOP基因突變是原發(fā)性前列腺癌中出現(xiàn)最為頻繁的遺傳突變，這些突變在癌癥對BET抑制劑藥物產(chǎn)生耐受性上扮演著重要的角色。
BET（bromodomainandextra-terminaldomain，溴域和額外末端結(jié)構(gòu)域）抑制劑是一類能夠抑制BET蛋白活性的藥物，而這些蛋白能夠幫助指導癌細胞的異常生長。作為一種療法，BET抑制劑非常具有治療潛力，但經(jīng)常會發(fā)生藥物耐受性。前列腺癌是美國男性最?；嫉膼盒阅[瘤之一，其也是引發(fā)美國男性死亡的第三大癌癥，改善前列腺癌的治療是美國重大的公共健康目標之一。
研究者表示，SPOP基因的突變能夠穩(wěn)定BET蛋白抵御BET抑制劑的活性，而且該基因突變還能夠促進癌細胞增殖、侵襲及生長；研究者HaojieHuang博士表示，本文研究發(fā)現(xiàn)對于后期開發(fā)前列腺癌的新型療法具有非常重要的意義，因為SPOP突變或BET蛋白表達水平的升高都能夠用作生物標志物，來改善BET抑制劑導向療法治療SPOP突變或BET蛋白過表達相關(guān)癌癥的效率。SPOP突變也能夠被用來指導前列腺癌患者的抗癌療法。
本文的研究要點如下：
1、BET蛋白（BRD2、BRD3和BRD4）是SPOP基因真正的降解基質(zhì)；
2、SPOP基因的突變能夠誘發(fā)前列腺癌患者樣本中BET蛋白表達水平的升高；
3、SPOP基因突變體的表達會誘發(fā)對BET抑制劑耐藥，同時還會激活A(yù)KT-mTORC1通路，促進癌變細胞的生長和存活；
4、共同施用AKT抑制劑能夠幫助克服SPOP突變的前列腺癌對BET抑制劑的耐藥性，梅奧診所技術(shù)商業(yè)化部門MayoClinicVentures在前列腺癌生物標志物和療法開發(fā)上擁有一項專利技術(shù)。
3.CellChemBiol：科學家有望讓個體化癌癥療法成為現(xiàn)實
doi:10.1016/j.chembiol.2017.05.023
個體化治療的其中一個目標就是通過對患者的基因組進行測序來確定哪種療法能夠發(fā)揮最佳的效果，如今來自康奈爾大學的研究人員就通過研究讓這種目標成為了現(xiàn)實；研究人員利用名為"T-REX"的新型化學操作步驟結(jié)合實驗室中開發(fā)出的靶向分子對多個已知的癌細胞突變進行了深入研究，相關(guān)研究刊登于國際雜志CellChemicalBiology上，該研究或有望幫助指導患者的療法選擇并且有效改善患者的治療效果。
文章中，研究者YimonAye說道，人們往往想知道為何特定的藥物在某些患者機體中有效，而在其他患者機體中則無效；本文中我們通過研究提出了新的見解，同時也設(shè)計出了新型的抑制劑來幫助有效治療那些攜帶特殊突變的患者。研究者揭示了細胞內(nèi)部所發(fā)生的氧化還原信號如何影響特殊酶類的活性，以及特殊酶類的氧化還原特殊過程如何通過靶向藥物來調(diào)節(jié)。
為了確定哪種信號能夠影響特殊蛋白的反應(yīng)，研究小組利用T-REX步驟結(jié)合一種廣泛使用的策略剔除了含有特殊蛋白的細胞；研究者所面臨的一個挑戰(zhàn)就是，相同蛋白的多個亞型都能夠催化相同的細胞過程，但生物學的微妙之處就在于這些單一的亞型都具有特殊的調(diào)節(jié)機制。
研究者指出，某些亞型蛋白或許對于特定類型的腫瘤或細胞非常重要，因此對這些蛋白亞型進行有效區(qū)分或許非常重要。不同細胞信號通路之間的相互交聯(lián)或許依賴于特定轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的調(diào)節(jié)，實際上這其中的機制研究者并不清楚，除非利用新型方法來選擇性地刺激Nrf2信號。
癌細胞中蛋白鏈的N端關(guān)鍵突變或許會使得癌細胞對于特性靶向療法變得更加敏感；Aye指出，我們所發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果或許能作為一種新方法來靶向作用N末端攜帶選擇性突變的癌細胞；深入來講，我們還需要對患者進行分型來觀察是否其攜帶有這些突變，同時還需要確定是否這些患者會對激活抗氧化反應(yīng)的小分子產(chǎn)生特殊反應(yīng)。
最后研究者表示，理解癌癥發(fā)生的復(fù)雜特性以及信號通路的互聯(lián)機制或許能夠幫助我們開發(fā)治療癌癥和其它多種疾病的新型療法，后期我們將會通過更為深入的研究理解細胞中信號交聯(lián)的機制來設(shè)計出更多新型選擇性疾病靶向療法。
4.2017AMSNMMI：個體化療法或可明顯改善神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥患者的生存質(zhì)量
在2017年美國核醫(yī)學和分子成像學會年會上，來自拉瓦爾大學的研究人員表示，神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥是一種非常難以處理而且無法治愈的癌癥，但通過對患者進行個體化劑量的肽受體放射性核素治療（PRRT）后或許就能夠減緩患者機體腫瘤的進展，并且提高患者的生存率。
PRRT是一種相對罕見的療法，其非常容易忽視神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs），研究人員希望能夠開發(fā)出靶向性的療法來吸附肽類受體陽性的腫瘤，同時還能夠保留那些系統(tǒng)性療法損傷的集體組織。醫(yī)學博士Jean-MathieuBeauregard表示，截止到目前為止，大部分的PRRT療法都采用一刀切的原則，這也就意味著，每位患者都能夠接受到相同量的放射性物質(zhì)，最終就會使得機體器官和腫瘤吸收高度可變的吸收輻射劑量，很多患者并不會因為這種療法而獲益，因為相比機體的承受能力而言，他們終止了小輻射劑量的治療。
在研究中，研究人員利用了一種名為镥-177-octreotate的PRRT療法，這種療法能夠模擬生長抑素的作用，一般情況下，在多個連續(xù)周期的治療中，患者都會接受固定劑量的放射，比如200毫居里，因此，根據(jù)調(diào)節(jié)后的SPECT劑量測定，镥-177-octreotate療法就能夠同患者個體的耐受性匹配，SPECT能夠評估患者機體中關(guān)鍵器官，比如腎臟中的放射性水平。
從2016年4月至12月，27名神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者接受了55個镥-177-octreotate療法周期，隨后進行定量的SPECT劑量評估，研究人員會對腎臟中的放射劑量進行量化來優(yōu)化放射的使用，同時還能夠保證患者的耐受性和安全；研究結(jié)果表明，大部分患者機體腫瘤中的放射劑量會出現(xiàn)增加，相比常規(guī)PRRT而言，腫瘤中放射劑量是前者的三倍。此外，由于個體化方法的使用，嚴重副作用和毒性影響狀況在患者中出現(xiàn)的頻率也下降了。
后期研究中，研究者計劃在接下來幾個月里通過更為深入的研究來確定個體化的PRRT方法到底是如何改善患者的治療效益的，比如降低腫瘤進展，并且延長患者的生存。
5.Nature：黑色素瘤個體化療法開發(fā)取得重大進展！
doi:10.1038/nature22079
盡管基于阻斷程序性細胞死亡1受體蛋白(PD-1)的免疫療法能夠成功治療轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者，但仍有超過一半的患者并不會通過看到腫瘤萎縮而獲得長期的治療效益，其中一種可能性的原因就是藥物并沒有在這些患者機體中發(fā)揮應(yīng)有的作用，這些PD-1阻斷藥物在很多患者機體中缺少一種生物學效應(yīng)；然而，最近一項刊登于國際雜志Nature上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構(gòu)的研究人員通過研究表明，實際上，大約80%的患者機體中對這些療法產(chǎn)生反應(yīng)的T細胞數(shù)量都會增加，PD-1靶向抗體pembrolizumab是一種檢查點抑制劑藥物，其能夠有效抑制PD-1受體從而就能夠促進T細胞復(fù)制并且對癌細胞產(chǎn)生強烈的反應(yīng)。
但為何促進腫瘤收縮和增加患者機體中T細胞的數(shù)量之間存在一定的脫節(jié)關(guān)系呢？這項研究中研究人員就給出了一定的研究線索；E.JohnWherry教授指出，我們發(fā)現(xiàn)，患者機體中治療前腫瘤的尺寸能夠確定T細胞對藥物產(chǎn)生反應(yīng)來抑制患者機體腫瘤的強度，腫瘤尺寸越大，藥物所激活的T細胞的活化能力就會越強，很多患者經(jīng)歷的臨床失敗并不僅僅是因為機體免疫系統(tǒng)無法被激活，而且還因為T細胞再度活化的強度和機體原始腫瘤負擔失衡所致。
利用pembrolizumab治療前后IV級黑色素瘤患者機體中外周血的免疫分析結(jié)果，研究人員就鑒別出了療法開始時相比腫瘤尺寸而言循環(huán)T細胞所發(fā)生的的改變，同時研究者還對47名患者機體的血液改變進行了研究，這些參數(shù)之間的關(guān)系或許能夠幫助深入闡明患者機體對免疫療法的反應(yīng)。JeddWolchok博士表示，這項研究能夠幫助回答一些關(guān)鍵的問題，即為何某些患者對抗PD-1抑制劑療法并無反應(yīng)而為何有些患者卻能夠產(chǎn)生反應(yīng)，我們想通過研究理解利用抗PD-1抗體療法治療患者時其機體免疫系統(tǒng)所發(fā)生的變化，同時對這些患者機體中發(fā)生的免疫學變化進行定性研究。
當黑色素瘤患者對PD-1阻斷劑沒有反應(yīng)時，并不完全是出于同樣的原因，但將免疫反應(yīng)重新激活機體同腫瘤負擔進行聯(lián)系時，研究者提出了檢查點抑制劑療法失敗的三種原因，即這種療法并不能有效促進機體免疫反應(yīng)再度激活，相比腫瘤尺寸而言免疫效應(yīng)不充足或者藥物發(fā)生了脫靶。Wherry說道，這項研究中我們鑒別出了多種療法失敗的情況，這對于后期開發(fā)新一代治療措施非常關(guān)鍵。
研究者表示，當新型療法使用后3-6周，他們將會利用這種方法來檢測其它患者是否會因這種藥物而獲益，在PD-1臨床試驗中，其相比正常12周的重點療法要早6周，如果患者并不會因pembrolizumab而獲益，臨床醫(yī)生就會采用其它類型的藥物來放大患者機體對第一種藥物的免疫響應(yīng)，他們會將額外療法同首次PD-1阻斷劑療法失敗的類型相匹配來對患者進行治療。
最后，研究者Wherry說道，這是一種新型的疾病療法模式，即將治療前的腫瘤尺寸同免疫反應(yīng)的強度相匹配來對療法的成功性及失敗進行特性分析；此外，通過重點關(guān)注臨床上相關(guān)但卻在血液中非常罕見的細胞類型，研究人員，研究者或許就能夠深入理解在患者治療期間腫瘤遠端位置所發(fā)生的免疫事件。
浙公網(wǎng)安備33010802007965號