我所生物技術(shù)研究部轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)中心疾病基因組學(xué)研究組（1832組）劉揚研究員與高分辨分離分析及代謝組學(xué)研究組（1808組）許國旺研究員進(jìn)行合作，在肝癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得新進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)脯氨酸與羥基脯氨酸代謝途徑對肝癌細(xì)胞在缺氧微環(huán)境下的缺氧應(yīng)答及生存率至關(guān)重要，提出抑制脯氨酸的生物合成可能作為潛在治療肝癌的新靶點。
該研究成果在線發(fā)表于腫瘤學(xué)領(lǐng)域主流雜志《臨床癌癥研究》上（ClinCancerRes,DOI:10.1158/1078-0432）。
肝癌在我國有著很高的發(fā)病率和死亡率，由于缺少明顯的腫瘤驅(qū)動基因，發(fā)病機(jī)制不明，使肝癌的臨床治療長期停滯不前。目前唯一被FDA批準(zhǔn)可用于肝癌治療的一線靶向藥物索拉非尼（sorafenib）只能提高患者三個月生存期，且大多數(shù)患者表現(xiàn)出原發(fā)性或獲得性耐藥。
研究表明肝癌組織所處的缺氧微環(huán)境與耐藥性密切相關(guān)，但該過程的分子機(jī)制尚不清楚。針對該問題，該研究團(tuán)隊聯(lián)合了包括哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一、第三醫(yī)院及廈門大學(xué)中山醫(yī)院，先后納入了100余例肝癌患者癌及癌旁組織樣本進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中羥基脯氨酸顯著增加，其體內(nèi)水平與肝癌惡性程度呈正相關(guān)。
通過分子生物學(xué)實驗及功能研究發(fā)現(xiàn)：在缺氧條件下脯氨酸合成與分解代謝明顯加快，并促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的存活。缺氧上調(diào)了脯氨酸合成通路上的關(guān)鍵酶-P5CS的表達(dá)、同時抑制了分解羥基脯氨酸的關(guān)鍵酶-PRODH2的活性，從而導(dǎo)致羥基脯氨酸的累積。
進(jìn)一步的生物學(xué)實驗揭示羥基脯氨酸通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子（HIF1α）的羥基化來增強(qiáng)其蛋白的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生存及對sorafenib的耐藥性。體內(nèi)和體外阻斷脯氨酸合成可以有效地誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長。
該研究成果對理解肝癌發(fā)生及耐藥機(jī)制具有很好的科學(xué)參考價值，也提供了靶向脯氨酸生物合成來治療肝癌的理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。
以上研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)重點基金、中科院“百人計劃”的資助。
浙公網(wǎng)安備33010802007965號