高原反應(yīng)（highaltitudereaction），大家都應(yīng)該聽說過，是人體急速進(jìn)入海拔3000米以上高原暴露于低壓低氧環(huán)境后產(chǎn)生的各種不適，是高原地區(qū)獨有的常見病。輕微癥狀表現(xiàn)為頭痛、頭昏、惡心嘔吐、心慌氣短、胸悶胸痛，嚴(yán)重時會引發(fā)呼吸困難，肺水腫，腦水腫等。不同人高原反應(yīng)也不同。今天給大家介紹的文獻(xiàn)就是由一個有趣的人體試驗展開的。
鞘氨醇-1-磷酸加快血細(xì)胞糖酵解和氧氣釋放以應(yīng)對高海拔缺氧環(huán)境
Sphingosine-1-phosphatepromoteserythrocyteglycolysisandoxygenreleaseforadaptationtohigh-altitudehypoxia
文章作者組織了一批志愿者：21個生活在低海拔地區(qū)的健康年輕人，直接轉(zhuǎn)移到高海拔地區(qū)（海拔5260m）生活16天；分別在12小時，7天和16天進(jìn)行紅細(xì)胞代謝組學(xué)和氧釋放能力檢測。
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當(dāng)志愿者到達(dá)高海拔地區(qū)后，開始進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，在12小時內(nèi)，血細(xì)胞的氧釋放能力增加了約20%，并在之后的16天中繼續(xù)增強。非靶向代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞中2,3-BPG（2,3-bisphosphoglycerate,二磷酸甘油酸）含量在12小時內(nèi)明顯增加，此后一直保持較高的含量。
2,3-bisphosphoglycerate可以促進(jìn)血紅蛋白釋放氧氣，所以這種增加完全正常，此外糖酵解途徑代謝物G3P（也是2,3-BPG的上游中間物）顯著增加，G3P的上游代謝物glucose-6-phosphateandfructose1,6-bisphosphate以及2,3-BPG的下游代謝物2/3-phosphoglycerateandphosphoenolpyruvate卻顯著降低；磷酸戊糖途徑的代謝物phosphogluconolactone,6-phosphogluconate,erythrose4-phosphateandsedoheptulosephosphate以及NADPH含量也增加，暗示著低氧脅迫會激活糖酵解途徑，抑制磷酸戊糖途徑，從而增強2,3-BPG的產(chǎn)生。
同時另一種物質(zhì)的增長引起了課題組的興趣：SIP（Sphingosine-1-phosphate，鞘氨醇-1-磷酸）；酶活性檢測發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞SIP的催化酶Sphk1（鞘氨醇激酶1）酶活性也有明顯的上調(diào)。
為了發(fā)掘上述人體實驗結(jié)果所隱含的分子機理，作者在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了一系列的深入研究：構(gòu)建Sphk1突變小鼠，低氧實驗發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠與人體實驗一致，氧釋放增強，SIP，2,3-BPG含量增加，且Sphk1活性增強；突變小鼠卻沒有這些變化。并通過小鼠間的骨髓移植實驗，證實脊髓來源紅細(xì)胞中的Sphk1調(diào)控了低氧脅迫的氧釋放。
小鼠實驗結(jié)果
代謝流的實驗證明低氧誘導(dǎo)時紅細(xì)胞中的Sphk1可以使葡萄糖流向糖酵解途徑。通過對糖酵解途徑關(guān)鍵酶甘油磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）定位與活性檢測試驗，以及SIP與GAPDH互作研究，最終解析了一個完整的調(diào)控過程：血細(xì)胞內(nèi)SIP會促進(jìn)去氧血紅蛋白附著與膜上，同時釋放膜結(jié)合的糖酵解酶，增強糖酵解過程生成2,3-BPG，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞的氧釋放。
小編心得
本篇文章是非常經(jīng)典的代謝組機理機制研究范例，前期通過非靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，尋找可能的信號/代謝途徑，后期通過對目標(biāo)蛋白的功能分析，解析隱含的分子機理。代謝組學(xué)作為與生物表型最接近的組學(xué)數(shù)據(jù)，越來越多機理機制研究以其為起始點，對代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的深度分析就是本研究成功打通的關(guān)鍵，非常值得各位老師借鑒學(xué)習(xí)。
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