跟大家分享一篇Naturechemicalbiology上的文章“Nuclearreceptorscontrolpro-viralandantiviralmetabolicresponsestohepatitisCvirusinfection”。
眾所周知，病毒不具細胞結(jié)構(gòu)，無法獨立生長和復(fù)制，必須完全依賴宿主細胞的能量和代謝系統(tǒng)完成自身的繁衍，具有高度寄生性，但同時，也會造成宿主細胞的代謝紊亂，引發(fā)各種代謝并發(fā)癥，例如丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)侵染肝臟細胞后不僅引發(fā)肝炎，還會伴隨著脂肪肝和II型糖尿病等代謝疾病。
因此，了解病毒侵染對宿主細胞代謝系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制顯得尤為重要。本文作者耶路撒冷希伯來大學(xué)YaakovNahmias教授課題組利用代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的聯(lián)合應(yīng)用，不僅檢測出了HCV侵染肝臟原代細胞后引發(fā)的代謝途徑的改變，還發(fā)現(xiàn)了幾個在該過程中發(fā)揮重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核受體，揭示了HCV與宿主細胞之間的精彩博弈。
研究HCV侵染機制存在的一個主要限制是感染初期病人的活檢樣本不易獲得，而體外培養(yǎng)條件下HCV對原代肝臟細胞的侵染率很低(~10%)。
于是本文作者首先改良了體外培養(yǎng)肝臟原代細胞的體系，利用共氧培養(yǎng)方法(95%O2+5%CO2)，實現(xiàn)了HCV的高侵染率(~50%)。然后利用代謝組學(xué)檢測手段，比較被侵染細胞與正常細胞的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)病毒侵染會導(dǎo)致一個明顯的由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)化的過程(類似于癌癥發(fā)生過程中的warburg效應(yīng))，并且脂肪酸氧化和酮體生成途徑上調(diào)，藥物代謝途徑上調(diào)，膽固醇和膽酸合成途徑下調(diào)，形成一個HCV侵染引發(fā)的特殊代謝指紋(metabolicfingerprint)。
然后作者利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)手段檢測出了200多個表達發(fā)生明顯變化的基因，進而對這些基因的上游調(diào)控因子進行分析及功能驗證，鑒定到了7個被激活的具有代謝調(diào)控功能的核膜受體。
其中，抑制HNF4a可抑制病毒復(fù)制，說明該類受體是受病毒脅迫被激活，幫助病毒侵染，抑制PPARa或FXR可促進病毒復(fù)制，說明該類受體被激活是宿主對病毒侵染的應(yīng)激反應(yīng)，幫助宿主清除病毒，因此病毒與宿主細胞之間存在著眾多博弈，已達到共存。作者后續(xù)的病人臨床樣本檢測進一步佐證了上述結(jié)論。
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