專家介紹
王廣基:中國工程院院士，中國藥科大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師。從事藥代動力學(xué)研究，先后留學(xué)英國、瑞典、澳大利亞、新西蘭。1993年獲新西蘭Otago大學(xué)博士學(xué)位，隨后在Otago大學(xué)從事為期2年的博士后研究。擔(dān)任科技部臨床前藥物代謝動力學(xué)研究平臺全國牽頭人、國家中醫(yī)藥管理局整體藥代動力學(xué)重點研究室主任、江蘇省藥物代謝動力學(xué)重點實驗室主任；現(xiàn)任中國藥理學(xué)會制藥工業(yè)專業(yè)委員會主任委員、中國藥學(xué)會應(yīng)用藥理專業(yè)委員會主任委員、國際藥理學(xué)聯(lián)合會藥代動力學(xué)專業(yè)委員會執(zhí)行理事，TherapeuticDelivery副主編、《藥學(xué)學(xué)報》、《中國藥科大學(xué)學(xué)報》等雜志副主編，《藥學(xué)進展》名譽主編，《中國藥理學(xué)報》（英文版）、《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》、《藥物評價研究》、《中草藥》等核心學(xué)術(shù)期刊雜志編委等職。
系統(tǒng)生物學(xué)是當(dāng)今世界上生命科學(xué)研究最為活躍的領(lǐng)域之一，其包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)。在系統(tǒng)生物學(xué)背景下，以內(nèi)源性小分子為基礎(chǔ)，代謝組學(xué)創(chuàng)始人帝國理工學(xué)院的NicholsonJK教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊于2006年在Nature雜志上發(fā)表文章，正式提出“Pharmaco-metabonomic”即“藥物代謝組學(xué)”的概念，定義為“基于數(shù)學(xué)模型通過對干預(yù)前的內(nèi)源性物質(zhì)定量數(shù)據(jù)預(yù)測藥物或外源性物質(zhì)給藥后的體內(nèi)結(jié)果”。作為一門新興學(xué)科，藥物代謝組學(xué)是代謝組學(xué)研究的重要分支與延伸。類似于代謝組學(xué)，其同樣需要借助于生物分析來獲得內(nèi)源性物質(zhì)代謝譜，通過多元數(shù)據(jù)分析技術(shù)進行數(shù)據(jù)挖掘；但不同于傳統(tǒng)的代謝組學(xué)研究，其聚焦于干預(yù)前個體代謝譜特征。與臨床診斷標(biāo)志物類似，其基于假說——生物體對外源性物質(zhì)的處置和反應(yīng)可體現(xiàn)在干預(yù)前生物體代謝表型中，預(yù)期目標(biāo)是實現(xiàn)相關(guān)信息（包括藥效/毒性等）的預(yù)測，而非通過比較機體不同狀態(tài)下（如基礎(chǔ)vs病理/藥物干預(yù)）的代謝譜來進行鑒定篩選疾病、藥效或毒性的標(biāo)記物。由此可見，藥物代謝組學(xué)核心在于利用個體物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)“預(yù)測”機體給藥或受到外源性物質(zhì)/毒物影響后所出現(xiàn)的藥效或毒性/不良反應(yīng)。
藥物反應(yīng)的個體差異在臨床上是一種普遍現(xiàn)象，個體化用藥就是充分考慮每個病人個體特征，如遺傳、性別、年齡、體質(zhì)量、生理、病理特征以及合用藥物等綜合情況，制定安全、合理、有效、經(jīng)濟的藥物治療方案。通常情況下，藥物代謝受到機體遺傳因素影響很大，以基因多態(tài)性為核心的藥物基因遺傳學(xué)研究長期以來是臨床個體化用藥、給藥劑量調(diào)整的核心依據(jù)，但其局限性在于無法體現(xiàn)遺傳以外的其他因素對個體差異造成的影響。而越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素以外的因素對個體差異也造成非常大的影響。單純考慮藥物遺傳學(xué)因素-藥物代謝酶的基因多態(tài)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足迅速發(fā)展的臨床需求，尤其是在以個體化醫(yī)療為目標(biāo)的“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念提出之后?！熬珳?zhǔn)醫(yī)療”更強調(diào)精確尋找疾病原因和治療靶點，并對疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類，最終實現(xiàn)對疾病和特定患者進行個性化精準(zhǔn)治療的目的，而合適的藥物和劑量是實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
美國醫(yī)學(xué)界在2011年首次提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念，2015年1月20日，時任美國總統(tǒng)奧巴馬又在國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，并計劃撥付2.15億美元用于資助這方面的科學(xué)研究與創(chuàng)新發(fā)展，我國政府也計劃在2030年前投入600億元積極推進精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
藥物代謝組學(xué)通過檢測個體基礎(chǔ)狀態(tài)預(yù)測臨床給藥所出現(xiàn)藥效或毒性/不良反應(yīng)，其可以根據(jù)個體的特異性代謝模式分析患者的病程發(fā)展、敏感程度，進而進行相對準(zhǔn)確的預(yù)測并制定相對合適的治療方案，這有助于對疾病的監(jiān)控和治療的優(yōu)化。藥物代謝組學(xué)的設(shè)計理念和研究內(nèi)容極好地契合了個體化用藥與精準(zhǔn)醫(yī)療，決定了其臨床意義及廣闊的應(yīng)用前景，為個體化用藥提供了新的方法和策略，也必將有力支持“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”的推進。
一、藥物代謝組學(xué)研究的理論基礎(chǔ)
總體上，遺傳、生理/病理和外環(huán)境等多因素的綜合作用是造成藥物反應(yīng)個體差異的根本原因。個體的本質(zhì)功能狀態(tài)可以用基因和蛋白水平的表達(dá)、酶的功能與活性/或基礎(chǔ)生化代謝強弱、營養(yǎng)/必需物質(zhì)供應(yīng)水平來表示，從生命科學(xué)的數(shù)據(jù)流看，基因-蛋白-代謝物是個體化用藥和藥物“精準(zhǔn)醫(yī)療”所需要考慮的核心要素。內(nèi)源性小分子作為營養(yǎng)/必需物質(zhì)，或系統(tǒng)功能及代謝通路的終產(chǎn)物，反映了基因表達(dá)水平、酶功能狀態(tài)、營養(yǎng)/必需物質(zhì)的供應(yīng)/消耗、代謝通路、信號通路等全面的信息，具有綜合信息的優(yōu)勢。除了能涵蓋代謝酶基因多態(tài)性的藥物遺傳學(xué)貢獻(xiàn)，還可以反映包含生活方式、飲食習(xí)慣、環(huán)境影響、合并用藥等諸多外界因素的影響。
從研究對象看，代謝組學(xué)重點研究內(nèi)源性分子體內(nèi)變化規(guī)律，而個體化精準(zhǔn)藥物治療側(cè)重于研究外源性藥物。外源性藥物和內(nèi)源性分子可能經(jīng)由相同，或相似的途徑進行代謝或消除，這種相似性、一致性與重疊性也是藥物代謝組學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)個體化用藥指導(dǎo)與預(yù)測的理論基礎(chǔ)之一。在影響藥物暴露水平和體內(nèi)過程的眾多因素中，藥物代謝消除和排泄發(fā)揮至關(guān)重要的作用。已有數(shù)據(jù)表明內(nèi)源性物質(zhì)的代謝消除、排泄與外源性物質(zhì)（如藥物毒物）具有很高的相似性和一定的重疊性。在代謝方面，細(xì)胞色素P450酶系不僅主要負(fù)責(zé)催化外源性藥物代謝，也是介導(dǎo)眾多內(nèi)源性物質(zhì)代謝的關(guān)鍵蛋白，如CYP7A1對于膽固醇，CYP3A4對于多種甾體類激素，CYP4F對于前列腺素，CYP2J對于花生四烯酸等。另外，膽紅素、5-羥色胺經(jīng)過UGT酶進行葡萄糖醛酸結(jié)合代謝與很多藥物的Ⅱ相代謝一致。在排泄方面，如有機陰離子多肽轉(zhuǎn)運體（OATP）對內(nèi)、外源性物質(zhì)，尤其是藥物的吸收、分布、消除具有重要影響。OATP1B1可從門脈系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運多種內(nèi)源性物質(zhì)和藥物進入肝細(xì)胞進而代謝和清除，內(nèi)源性物質(zhì)包括膽汁酸、甲狀腺激素、前列腺素等，外源性藥物包括甲氨蝶呤、瑞格列奈和他汀類藥物。功能性有機酸，如尿酸，容易受到有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OAT）影響，而很多含有羧基基團的藥物也是經(jīng)過此轉(zhuǎn)運體外排，其尿液中內(nèi)源性酸性物質(zhì)排泄量必然在一定程度上反映含有羧基、經(jīng)過同樣途徑排泄藥物的排泄特征。
迄今為止，陸續(xù)的研究結(jié)果不斷證實了上述現(xiàn)象。Rahmioglu等以女性雙胞胎為研究對象，發(fā)現(xiàn)干預(yù)前的尿液代謝物輪廓可有效地預(yù)測干預(yù)后CYP3A4誘導(dǎo)情況，并發(fā)現(xiàn)一系列可指征CYP3A4酶活性的生物標(biāo)志物，還可進一步預(yù)測CYP3A4介導(dǎo)的藥物藥效。Muhrez等[28]研究證實，惡性淋巴瘤患者給予甲氨蝶呤前的尿液代謝譜與給藥后的甲氨蝶呤清除率及毒性呈顯著相關(guān)性。不僅如此，作者還發(fā)現(xiàn)鑒定出的一系列具有預(yù)測性的生物標(biāo)志物皆為內(nèi)源性代謝底物，其不僅可表征腎小管分泌功能，更對腎小管介導(dǎo)的外源性藥物的排泄進行相對準(zhǔn)確的預(yù)測。
由此可見，內(nèi)源性物質(zhì)或基礎(chǔ)代謝譜的差異可以表征某一代謝酶或轉(zhuǎn)運體活性的差異，而這些代謝酶和轉(zhuǎn)運體的活性和功能可以影響藥物的代謝和消除，從而進一步?jīng)Q定其最終的效應(yīng)程度。不難預(yù)見，以內(nèi)源性小分子為研究基礎(chǔ)的藥物代謝組可綜合反映個體/生物系統(tǒng)的生化狀態(tài)和功能貯備/應(yīng)激潛能，是反映藥物體內(nèi)變化、表征或預(yù)測不同個體/生物系統(tǒng)對于藥物反應(yīng)性的有效手段。作為指導(dǎo)個體化精準(zhǔn)藥物治療的有力工具，藥物代謝組學(xué)值得進行深入的研究和驗證。
二、藥物代謝組學(xué)的研究現(xiàn)狀與前景
越來越多的數(shù)據(jù)顯示藥物代謝組學(xué)可以很好地橋接內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的體內(nèi)過程（藥動學(xué)）、效應(yīng)（藥效/毒性）研究，為臨床個體化用藥提供了可靠的依據(jù)。在這方面，具有里程碑意義的是NicholsonJK團隊的研究成果。他們基于對乙酰氨基酚所致的肝毒性大鼠模型，分別比較大鼠干預(yù)前后的尿液代謝譜，并對動物肝臟樣本進行病理分級，成功建立了給藥前的代謝譜與給藥后機體反應(yīng)性之間的相關(guān)性，并因此率先提出“藥物代謝組學(xué)”的概念。隨后，他們又進一步將此成果成功轉(zhuǎn)化到臨床研究，于2009年發(fā)表了首例關(guān)于人體的藥物代謝組學(xué)的研究[29]。發(fā)現(xiàn)給藥前尿液中一種含硫化合物(PCS)的含量與對乙酰氨基酚在體內(nèi)的2種代謝產(chǎn)物的比值呈負(fù)相關(guān)，即不同的代謝表型意味著體內(nèi)不同的藥物代謝處置行為。同時，他們篩選出與預(yù)測度相關(guān)性強的生物標(biāo)志物助力藥物種類和劑量的選擇。這些成果對藥物代謝組學(xué)在臨床研究方面產(chǎn)生了深刻影響。
Li等運用藥物代謝組學(xué)的理念對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型進行研究。發(fā)現(xiàn)造模前動物的尿液代謝物譜顯示出不同的特征和趨勢，且這種特征與造模后的不同表型具有明顯的相關(guān)性。在鏈脲菌素所致糖尿病模型中，給藥前尿液代謝模式即可顯著區(qū)分給藥造模后產(chǎn)生的糖尿病抵抗與糖尿病易感2個亞群，與造模后的血糖水平高度吻合。在高能飲食所致肥胖模型大鼠中，給藥前尿液代謝組數(shù)據(jù)可顯著區(qū)分不同飲食水平造模后產(chǎn)生的肥胖易感與肥胖抵抗，與造模后的體質(zhì)量高度吻合。提示藥物代謝組學(xué)在給藥前即可對不同代謝表型進行分類，并可有效預(yù)測不同個體對特定刺激所產(chǎn)生的應(yīng)答程度，由此區(qū)分出應(yīng)答程度不同的亞群，進而調(diào)整給藥方案以達(dá)到治療最優(yōu)化的目的，有助于提高治療的精準(zhǔn)性。
在腫瘤治療領(lǐng)域，藥物代謝組學(xué)同樣顯示出很好的應(yīng)用潛力。5-氟尿嘧啶（5-FU）是最基本的化療藥物之一，二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是5-FU分解代謝的關(guān)鍵起始酶和限速酶。腫瘤組織中DPD表達(dá)上調(diào)能加速5-FU的分解，降低抗癌效果。而外周血DPD含量增高，則會導(dǎo)致5-FU在血漿中濃度的變化，從而引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。Nakayam等[31]證實腫瘤患者內(nèi)源性二氫尿嘧啶(UH2)與尿嘧啶(Ura)含量的比值可以反映5-FU的濃度和DPD活性，進而預(yù)測胃癌患者對5-FU的治療反應(yīng)及毒副作用，為胃癌患者5-FU化療方案的調(diào)整及劑量個體化提供依據(jù)。
從近10年公開發(fā)表論文看，藥物代謝組學(xué)的論文從起初的寥寥無幾到近年來每年數(shù)十篇，說明藥物代謝組學(xué)吸引了越來越多研究者的關(guān)注，并取得了振奮人心的研究進展。盡管藥物代謝組學(xué)理論問題不斷得到驗證，但實際研究仍然存在諸多問題。突出表現(xiàn)在生物信息的獲得與解析上，藥物代謝組學(xué)主要借助于以核磁共振技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)進行內(nèi)源性分子的檢測和分析，雖然通過多個儀器組合手段所涵蓋的內(nèi)源性分子已經(jīng)較代謝組學(xué)研究早期有了巨大進步，但體內(nèi)代謝組解析得仍然不夠全面和完整，在進行重點物質(zhì)/潛在的生物標(biāo)志物研究中，時常發(fā)現(xiàn)無法鑒定/解析結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，尤其是低豐度的標(biāo)志物分析和驗證，有待于代謝組學(xué)和相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展和突破。
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