膽汁酸（Bileacid）是膽汁的重要成分，在脂肪代謝與多種生理病理過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。由于膽汁酸在疾病的診斷和鑒別中的重要價值，受到了廣泛的關注。目前，血清總膽汁酸(TBA)的檢測已成為臨床上肝功能評價的常規(guī)項目。
膽汁酸的代謝主要包括膽汁酸的合成，膽汁酸的跨膜轉運和腸肝循環(huán)。
人體內(nèi)膽汁酸按結構不同分為兩大類，一類稱游離型膽汁酸，主要包括膽酸（CA）、脫氧膽酸（DCA）和鵝脫氧膽酸（CDCA）以及少量石膽酸（LA）、熊脫氧膽酸（UDCA）；另一類稱結合型膽汁酸，是游離型膽汁酸分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y合產(chǎn)物。
從來源或生成部位可將膽汁酸分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，在肝臟內(nèi)由膽固醇生成的稱為初級膽汁酸，而在腸道細菌的作用下轉變?yōu)榈氖谴渭壞懼帷?/p>
膽汁酸由膽固醇轉變而來，這也是膽固醇排泄的重要途徑之一。肝細胞內(nèi)由膽固醇轉變?yōu)槌跫壞懼岬倪^程很復雜，需經(jīng)過多步酶促反應完成。膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1)是膽汁酸合成途徑中的第一個限速酶，催化生成兩個主要的初級膽汁酸—CA和CDCA。CDCA進一步生成α-MCA和β-MCA；隨膽汁流入腸腔的初級膽汁酸在協(xié)助脂類物質(zhì)消化吸收的同時，受腸道細菌的影響，一部分被水解、脫去7α羥基而轉變?yōu)榇渭壞懼?，包括TDCA，THCA，TMDCA，THDCA，TUDCA等[1]（圖1）。
圖1.膽汁酸合成途徑[1]
膽汁酸的腸肝循環(huán)是調(diào)節(jié)膽汁酸合成速率的重要機制。結合型初級膽汁酸在肝臟合成后，隨膽汁分泌入小腸，約90%~95%在回腸重吸收，經(jīng)門靜脈循環(huán)回肝臟，5%隨糞便排出，而丟失的膽汁酸通過膽汁酸的合成來補充。
膽汁酸主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)并通過再循環(huán)起一定的保護作用，只有一少部分膽汁酸進入外圍循環(huán)，因此血中膽汁酸濃度很低，這就要求檢測方法的靈敏度要高，目前通過液質(zhì)聯(lián)用的方法一次可以檢測到幾十種膽汁酸代謝物[2]。
膽汁酸合成、分泌或運輸?shù)漠惓６紩е轮靖?、膽結石、肥胖及糖尿病等疾病的發(fā)生。膽汁酸水平和性別、年齡和BMI都有著密切的關系。同時，膽汁酸可作為糖尿病或肥胖患者胃旁路手術治療效果的預后指標，術前越高水平的血清鵝脫氧膽酸（CDCA），術后復發(fā)的可能性越大[3]。
在過去十幾年的研究中，越來越多的證據(jù)表明膽汁酸代謝在T2DM病人中發(fā)生了變化，而通過調(diào)節(jié)T2DM患者的膽汁酸種類及含量可以改善血糖水平。膽汁酸水平的增加往往伴隨著糖脂代謝平衡的改善，主要是通過兩種膽汁酸的受體介導的——法尼基衍生物X受體(FXR)與G蛋白偶聯(lián)受體TGR5。
因此，通過膽汁酸類似物調(diào)控與膽汁酸受體的相互作用可能是潛在的糖尿病治療靶標[4]（圖2）。
圖2.膽汁酸代謝通路及其對能量和糖脂平衡的影響[4]
一項研究表明進入血液的膽汁酸表現(xiàn)像激素一樣，作用于TGR5等受體，并影響不同類型細胞的行為。TGR5是一種由膽汁酸激活的受體，能夠降低脂肪組織炎癥和肥胖相關糖尿病中的胰島素抵抗。
當研究人員用與膽汁酸類似的化合物激活TGR5受體后，TGR5引起了細胞內(nèi)分子級聯(lián)反應，降低了巨噬細胞的集聚，顯著地減少了與T2DM有關的炎癥反應[5]。因此，具有膽汁酸功能的分子通過作用于巨噬細胞的TGR5受體，能夠成為新型抗肥胖及糖尿病的藥物。
膽汁酸合成中最關鍵的限速酶是CYP7A1，另一項研究發(fā)現(xiàn)，過表達CYP7A1的轉基因小鼠會減輕高脂飲食誘導的肥胖、脂肪肝以及胰島素抵抗，形成一種保護作用。研究者進一步對這種轉基因小鼠進行了系統(tǒng)的代謝組學與脂質(zhì)組學研究，探究了這種整體膽汁酸改變的小鼠是具體通過怎樣的脂質(zhì)及膽汁酸代謝變化而起到保護作用的。
結果表明，脂質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)7種脂質(zhì)分子在高脂飲食CYP7A1過表達的小鼠血漿及回腸組織中顯著減少，在肝組織沒有顯著變化，并且正常飲食的小鼠脂質(zhì)也沒有明顯變化。
這些變化的脂分子主要是溶血磷脂酰膽堿（LPC）、鞘磷脂（SM）及神經(jīng)酰胺（ceramide）（圖3），它們都與炎癥及胰島素抵抗相關。而代謝組學分析發(fā)現(xiàn)高脂飲食與CYP7A1過表達會使多種膽汁酸在膽囊、肝組織、回腸及結腸組織中有不同的顯著變化，經(jīng)過OPLS-DA模型的篩選共有13種顯著差異的膽汁酸（圖4）。
圖3.PLS-DA篩選CYP7A1基因過表達的小鼠血漿中差異的脂質(zhì)分子
圖4.OPLS-DA篩選CYP7A1基因過表達及高脂飲食誘導的小鼠不同組織中差異的膽汁酸分子
其中，12α-羥基膽汁酸（包括CA，TCA，DCA，TDCA）在CYP7A1過表達小鼠的不同組織中顯著降低，進一步的基因表達檢測發(fā)現(xiàn)是由于生成12α-羥基膽汁酸的關鍵酶CYP8B1表達受到顯著抑制。同時，?；撬崤悸?lián)的次級膽汁酸代謝物，尤其是TCDCA和TMDCA在所檢測的四種組織中均顯著上升。
因此，過表達CYP7A1不僅會影響不同初級與次級膽汁酸的含量變化，也會造成炎癥相關的脂質(zhì)分子減少，進而對高脂飲食誘導的肥胖及胰島素抵抗起到保護作用[6]。
膽汁酸一方面是肝臟膽固醇分解代謝的主要途徑，一方面促進腸道膳食脂肪的吸收。同時，膽汁酸也是糖代謝和脂代謝的重要信號分子，通過不同受體介導的多種信號通路發(fā)揮重要的生理作用。
綜上所述，膽汁酸與糖脂代謝相關疾病有緊密地關聯(lián)。然而，也許是缺乏足夠的特異性與靈敏性，目前還沒有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸可以作為T2DM的預警與診斷標志物，因此還有待進一步研究。
參考文獻:
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