慢性運(yùn)動或患有心臟疾病會引起心臟肥大。疾病的刺激，如高血壓，引起的心臟肥大通常會發(fā)展成為心臟病并伴隨著增高的死亡率。然而運(yùn)動引起的心臟肥大是可逆的，可預(yù)防心血管疾病。很多學(xué)者對于心臟的生理性肥大和病理性肥大之間的差異非常感興趣，以期望能夠發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。大量的研究表明生理性肥大和病理性肥大的功能、結(jié)構(gòu)和代謝都存在著顯著差異，信號通路、mRNAs和蛋白都對表型差異有貢獻(xiàn)。然而目前還沒有從脂代謝角度去研究的相關(guān)機(jī)制的報(bào)道。今年9月最新的《Cell Reports》上就發(fā)表了一篇利用脂質(zhì)組學(xué)解析生理性和病理性心臟肥大的脂代謝差異。
文獻(xiàn)小筆記
Lipidomic Profiles of the Heart and Circulation in Response to Exercise versus Cardiac Pathology: A Resource of Potential Biomarkers and Drug Targets
Cell Reports IF=8.032
研究材料
接受游泳訓(xùn)練/未接受游泳訓(xùn)練小鼠
Sham/中等橫向主動脈狹窄（TAC-MOD）/嚴(yán)重橫向主動脈狹窄（TAC-SEV）小鼠的心臟組織和血液
技術(shù)方法
研究結(jié)果
1. 實(shí)驗(yàn)小鼠各項(xiàng)特征參數(shù)表征
這篇文章中作者采用游泳訓(xùn)練誘導(dǎo)生理性心臟肥大，橫向主動脈狹窄手術(shù)誘導(dǎo)病理性心臟肥大。
與Non-Swim小鼠相比，經(jīng)過4周游泳訓(xùn)練的小鼠心臟重量/脛骨長度[HW/TL]比率增加，心臟明顯肥大。
與假手術(shù)組（Sham）相比，接受TAC-MOD手術(shù)的小鼠在第四周顯示輕度心臟重塑， HW /TL、心房重量/脛骨長度[AW /TL]、肺重量/脛骨長度[LW /TL]比率無明顯增加，左室短軸縮短率FS保持不變，表明心臟功能正常。與sham和接受TAC-MOD手術(shù)的小鼠相比，接受TAC-SEV手術(shù)的小鼠的心臟肥大，HW / TL，AW / TL和LW / TL比率均顯著升高，F(xiàn)S指數(shù)下降，左心室壁厚增加，心臟纖維化的程度更高，心臟功能受損。ANP、BNP等心臟病標(biāo)志物的基因表達(dá)量顯著升高。
2. 心臟脂質(zhì)組結(jié)果分析
PCA分析
對心臟中所有檢測到的脂質(zhì)分子進(jìn)行PCA分析，從圖中可以看出Swim和Non-Swim組區(qū)分明顯；TAC-SEV和Sham組同樣區(qū)分明顯，TAC-MOD與Sham組則較為相似。
脂質(zhì)亞類分析
與Non-Swim組相比，Swim組大多數(shù)的脂質(zhì)亞類都是下調(diào)。讓人沒有想到的是泛醌卻在Swim組顯著上調(diào)。PC（O）、PE（O）、PE（P）等在游泳組心臟中含量下降的磷脂分子卻在TAC小鼠中未發(fā)生變化。盡管PCA分析顯示TAC組之間存在差異，但是在脂質(zhì)亞類層面TAC-MOD 和TAC-SEV組心臟的脂代謝卻非常相似。與Sham組對比，溶血磷脂LPE（P）在TAC-SEV組顯著下調(diào)。
脂質(zhì)分子分析
通過心臟脂質(zhì)分子層面的分析，結(jié)果顯示：（1）104種脂質(zhì)分子在Non-Swim組與Swim組之間存在顯著差異；（2）只有11種脂質(zhì)分子在TAC-MOD與Sham組之間存在顯著差異；（3）100種脂質(zhì)分子在TAC-SEV與Sham組之間存在顯著差異。部分鞘脂在Swim組下調(diào)，在TAC-MOD 和TAC-SEV組上調(diào)，但是又有另外一部分鞘脂變化的趨勢正好相反，因此這也解釋了為什么鞘脂在脂質(zhì)亞類層面上變化不顯著。大多數(shù)的磷脂在TAC-SEV組上調(diào)，在TAC-MOD中沒有變化，在Swim組既有上調(diào)也有下調(diào)。
3. 血漿脂質(zhì)組結(jié)果分析
PCA分析
對血漿中所有檢測到的脂質(zhì)分子進(jìn)行PCA分析，從圖中可以看出Swim和Non-Swim組區(qū)分明顯，而TAC-SEV、TAC-MOD和Sham組區(qū)分不明顯。這樣的結(jié)果也許并不奇怪，因?yàn)橛斡居?xùn)練屬于系統(tǒng)性干預(yù)，而TAC手術(shù)屬于對心臟的獨(dú)立干預(yù)。
脂質(zhì)亞類分析
與PCA的結(jié)果一致，許多脂質(zhì)亞類在Swim和Non-Swim組發(fā)生顯著變化，比心臟脂質(zhì)亞類的變化更有特色。與Non-Swim組相比，Swim組血清中的神經(jīng)酰胺和GM3神經(jīng)節(jié)苷脂下調(diào)，雙己糖神經(jīng)酰胺（DHC）和鞘磷脂（SM）上調(diào)；溶血磷脂LPI上調(diào)，其余溶血磷脂類的脂質(zhì)無變化；PE、PE（O）和PG下調(diào)；中性脂質(zhì)亞類Des上調(diào)，DGs和TGs下調(diào)。盡管PCA的結(jié)果顯示TAC組和Sham組之間區(qū)分不明顯，但是部分脂質(zhì)亞類在TAC手術(shù)組仍然發(fā)生了顯著的變化，特別是在TAC-SEV，例如與Sham組相比鞘脂在TAC-SEV組上調(diào)。
脂質(zhì)分子分析
通過血漿脂質(zhì)分子層面的分析，結(jié)果顯示：（1）273種脂質(zhì)分子在Non-Swim組與Swim組之間存在顯著差異；（2）39種脂質(zhì)分子在TAC-MOD與Sham組之間存在顯著差異；（3）63種脂質(zhì)分子在TAC-SEV與Sham組之間存在顯著差異。從圖中可以看出大多數(shù)的差異的脂質(zhì)分子在TAC-SEV組上調(diào)，而在Swim組差異的脂質(zhì)分子既有上調(diào)的也有下調(diào)的。在Swim組，45種脂質(zhì)分子在血漿和心臟的變化趨勢一致；在TAC-SEV組，10種脂質(zhì)分子在血漿和心臟的變化趨勢一致。
4. 篩選潛在生物標(biāo)志物
假設(shè)生理性心臟肥大和病理性心臟肥大的脂代謝特征具有顯著的差異，所以作者重點(diǎn)關(guān)注Swim組和TAC-SEV組之間變化趨勢相反的脂質(zhì)分子。11種心臟脂質(zhì)分子和13種血漿脂質(zhì)分子在Swim組和TAC-SEV組之間變化趨勢相反。11種心臟脂質(zhì)分子中有4種在血漿中的變化趨勢一致，其中Cer(d18:2/24:0)、PE(P-16:0/22:4)和PE(P-18:1/22:4)3種脂質(zhì)分子含量在TAC-SEV中上調(diào)，PI(34:1)) 含量在Swim組上調(diào)。13血漿中的脂質(zhì)分子有2種在心臟中的變化趨勢一致，PC(P-18:1/22:6) andGM3(d18:1/24:1)含量在TAC-SEV中上調(diào)。
5. 驗(yàn)證標(biāo)志物
為了驗(yàn)證在AC-SEV組中含量上調(diào)的5種脂質(zhì)分子是否與心臟肥大有關(guān)，作者采用了心力衰竭和房顫的小鼠模型進(jìn)行了標(biāo)志物驗(yàn)證。臨床上不容易獲得心肌組織，因此作者采用的是小鼠的心肌組織樣本。與對照組相比，5種脂質(zhì)分子中有4種脂質(zhì)分子（Cer(d18:2/24:0)、PE(P-16:0/22:4)、PE(P-18:1/22:4)和GM3(d18:1/24:1)）在心力衰竭和房顫的小鼠模型上調(diào)，并且與小鼠的心肌重量顯著相關(guān)。
6. 相關(guān)性分析
作者對游泳和TAC模型小鼠心臟與血漿中檢測到的脂質(zhì)分子進(jìn)行相關(guān)性分析。586種脂質(zhì)分子中167種脂質(zhì)分子在心臟與血漿之間具有顯著的相關(guān)性，其中149種正相關(guān)，18種負(fù)相關(guān)。
心臟肥大與磷脂的脂肪酰基鏈的長度有關(guān)，所以作者用火山圖進(jìn)行了可視化展示。從圖中可以看出含有18：2脂肪?；湹牧字肿釉谛呐K中含量更高，在Swim組和TAC-SEV組達(dá)到顯著性差異。而含有20：4和22：6脂肪?；湹闹|(zhì)分子在Swim組顯著下降，在TAC-MOD和TAC-SEV無顯著變化。Swim組血漿中含18：2、20：4和22：6脂肪?；湹闹|(zhì)分子的變化趨勢同心臟脂質(zhì)分子的變化趨勢一致；少量磷脂分子在TAC-MOD和TAC-SEV組顯著變化。
火山圖同樣也用來展示了含有d18:2的神經(jīng)酰胺和鞘磷脂。這兩類脂質(zhì)在Swim組含量下調(diào)，在TAC手術(shù)組含量上調(diào)。在血漿中也觀察到了相似的變化。
研究結(jié)論
這篇文章對生理性心臟肥大和病理性心臟肥大小鼠模型的心臟和血漿樣本進(jìn)行了脂質(zhì)組學(xué)分析，并在脂質(zhì)亞類、分子兩個層面進(jìn)行了分析比較，并發(fā)現(xiàn)了4種與病理性心臟肥大顯著相關(guān)的脂質(zhì)分子。作者研究的這些結(jié)果和數(shù)據(jù)對于病理性心臟肥大的治療和診斷都具有重要的意義和價(jià)值。
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