CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
CAR-T細胞療法最新研究進展
文/towersimper
正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結(jié)合到靶細胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進后，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間?；诖?，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。
Brain：CAR-T細胞療法有什么神經(jīng)毒性？
doi:10.1093/brain/awz053
最近出現(xiàn)的嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療徹底改變了癌癥的臨床治療。在免疫療法的保護傘下，CAR T細胞治療訓(xùn)練并增強患者自身的免疫系統(tǒng)，以攻擊腫瘤。臨床試驗的早期成功使復(fù)發(fā)性血癌(包括白血病和淋巴瘤)的治療獲得批準。
盡管CAR T細胞治療取得了成功，但這種干預(yù)存在嚴重副作用的風(fēng)險。這些包括神經(jīng)毒性，可導(dǎo)致頭痛、神志不清和發(fā)狂，以及其他神經(jīng)變化。這些使人衰弱的影響仍然缺乏了解。布萊根婦女醫(yī)院(Brigham and Women's HospiTal)的一個研究小組最近對接受CAR - T細胞治療的患者的神經(jīng)癥狀進行了分類，以便更好地了解其神經(jīng)毒性副作用。雖然神經(jīng)癥狀很常見(77%的患者至少有一種癥狀)，但它們也是暫時的。研究結(jié)果發(fā)表在《Brain》雜志上。
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為了明確CAR- T相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床癥狀，研究團隊對2015年至2018年間收治于達納-法伯/布里格姆和CAR- T細胞治療婦女癌癥中心(Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer CenTer for CAR T-cell Therapy)的100名淋巴瘤患者進行了觀察性隊列研究。研究小組評估了從CAR T細胞治療輸注開始到輸注后兩個月的癥狀。此外，對所有的診斷評估，包括實驗室測試和成像掃描，都進行了審查。
他們的發(fā)現(xiàn)揭示了CAR-T治療后神經(jīng)癥狀的普遍流行。最常見的癥狀是腦病，這是一種引起混亂的腦部疾病，但也有其他癥狀，如頭痛、震顫、虛弱和語言障礙。重要的是，這些影響大多是可逆的，而且癥狀幾乎總是隨著時間的推移而消失。此外，研究人員在他們的研究中發(fā)現(xiàn)了一種獨特的活動或不活動模式。與治療相關(guān)的神經(jīng)功能障礙往往起源于代謝功能似乎不活躍的區(qū)域。這一發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)毒性的臨床評估和影像學(xué)的應(yīng)用具有重要意義。
探究CAR-T細胞治療實體瘤的潛力
doi:10.3390/ijms20081903
為過繼性免疫療法設(shè)計的人工受體需要具備雙重功能：抗原識別和激活經(jīng)過重編程的效應(yīng)T細胞的裂解性復(fù)合物（lytic machinery）的能力。通過這種方式，CAR-T細胞將它們的細胞殺傷作用傳遞給表達靶腫瘤抗原的癌細胞，從而繞過HLA限制性抗原識別的限制。不斷發(fā)展的技術(shù)已提出了一系列可溶性和細胞“免疫武器（immunological weapons）”來殺死腫瘤細胞；它們包括識別腫瘤細胞表面上的腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體和腫瘤特異性T細胞表面上表達的免疫細胞檢查點抑制受體。為了維持經(jīng)過基因改造的T細胞傳遞的信號的質(zhì)量、強度和持續(xù)時間，一系列強大的嵌合抗原受體（CAR）被設(shè)計出來用于特異性地靶向腫瘤細胞，同時將脫靶毒性最小化。細胞免疫武器在治愈白血病方面表現(xiàn)出明顯的效果，但是在治療實體瘤方面表現(xiàn)出有限的效果和持久性。針對免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞免疫療法的一般經(jīng)驗已確定了一系列變量、弱點和優(yōu)勢，從而影響了腫瘤疾病的臨床結(jié)果。在一篇新的綜述類型論文中，來自意大利羅馬第一大學(xué)和羅馬第三大學(xué)的研究人員針對這些方面進行了概述，旨在確定當前仍然“缺失的策略”來對抗上皮癌。相關(guān)論文發(fā)表在2019年4月的International Journal of Molecular Sciences期刊上，論文標題為“CAR-T with License to Kill Solid Tumors in Search of a Winning Strategy”。
CAR的設(shè)計具有無限的潛力，而且充足的觀察可能有助于未來的CAR設(shè)計，無論是它的胞外結(jié)構(gòu)域還是它的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域經(jīng)設(shè)計后可維持較低分化的T細胞表型，具有增強的能力和下降的衰竭傾向。對成功用CAR-T細胞治療的慢性淋巴細胞白血病患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示出IL-6/STAT3信號通路的通用激活模式，這可通過IL-6、IL-17、IL-22、IL-31和CCL20的增加產(chǎn)生揭示出來。這為設(shè)計能夠維持和最大化T細胞功能以促進臨床上強效的記憶T細胞增殖的新型胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域提供了合理性。
抗原丟失，或僅僅是它的下調(diào)，已激發(fā)了人們開發(fā)靶向一種以上抗原的CAR。在“通用CAR”中，CD16-CR似乎提供了一種利用CAR-T治療實體瘤的最可靠方法，這是因為它能夠?qū)細胞重定向與單抗的治療活性相結(jié)合，從而可能在新的腫瘤表型出現(xiàn)時快速地變更靶抗原，以及可能利用B細胞產(chǎn)生的IgG對抗腫瘤抗原。
另一個需要加以考慮的方面是如何最大化CAR-T細胞在不友好的抑制性腫瘤微環(huán)境中的活性。令人鼓舞的結(jié)果來自IDO抑制劑（氟達拉濱和環(huán)磷酰胺），經(jīng)證實它們可增強CAR-T細胞對抗CD19 B細胞白血病的療效，而且目前正在臨床試驗中進行評估。如果得到驗證的話，那么這種初步的信息將為組合使用這兩種免疫療法提供良好的理由。
最后的一個考慮因素是通用CAR和免疫檢查點抑制劑。盡管仍然是推測性的，但是通過阻斷免疫檢查點PD-L1的單抗將經(jīng)過基因改造后表達CD16-CR的T細胞重定向到腫瘤細胞中，這就為至少在選定的癌癥類型中組合使用免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法提供進一步的可能性。這將具有通過阻斷SHP2介導(dǎo)的近端TCR信號傳感蛋白的去磷酸化來最大化T細胞反應(yīng)性的優(yōu)點，同時在經(jīng)過CD16-CR轉(zhuǎn)導(dǎo)后對抗PD-L1+癌細胞的T細胞中觸發(fā)類似ADCC（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, 抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用）的活性，但是在這方面還沒有人做過任何實驗。
NEJM：基因療法遇到CAR-T療法：再難治的血癌都無處可逃！
doi:10.1056/NEJMoa1817226
一項新的初步試驗表明，一種能夠調(diào)整免疫系統(tǒng)的基因療法可能會給那些對標準治療產(chǎn)生抵抗性的血癌患者帶來希望。這種癌癥被稱為多發(fā)性骨髓瘤，起源于某些白細胞。
目前這種疾病還無法治愈，但有一些治療方法可以幫助人們與這種疾病共存多年。然而，大多數(shù)人的病情最終會進展，同時有些人對現(xiàn)有的治療方法根本沒有反應(yīng)。這項新研究涉及33名這樣的患者:他們通常接受了7到8輪不同的治療，最終已經(jīng)沒有選擇。
因此，研究人員嘗試了最近開發(fā)的一種利用免疫系統(tǒng)的抗癌潛能的方法:CAR T細胞療法。它涉及從病人體內(nèi)提取免疫系統(tǒng)中的T細胞，然后通過基因改造使其具備嵌合抗原受體，即CAR。該研究資深研究員James Kochenderfer博士表示這使得再次注入血液的T細胞能夠識別并攻擊癌細胞。CAR T細胞療法已經(jīng)被批準用于治療白血病和淋巴瘤——兩種其他類型的血癌。但這種方法并不是放之四海而皆準的。
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美國國家癌癥研究所的科學(xué)家Kochenderfer解釋說，CAR必須針對癌細胞上的特定蛋白質(zhì)。在這項研究中，他的團隊使用CARs識別多發(fā)性骨髓瘤細胞上的一種叫做BCMA的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)這種療法似乎是安全的。它對所有患者都有短期副作用，但這些副作用都可控，也有早期跡象表明這種療法有效果。大多數(shù)病人(85%)發(fā)現(xiàn)他們的腫瘤縮小或消失了。
“這種療法與其他骨髓瘤療法完全不同，”Kochenderfer說道?！八詫ζ渌煼ㄓ心退幮缘墓撬枇隹赡軐笲CMA CAR T細胞有反應(yīng)?！彼难芯啃〗M在5月2日出版的《New England Journal of Medicine》上發(fā)表了這一最新研究成果。這項試驗由研發(fā)這種療法的藍鳥生物公司(Bluebird Bio)和Celgene公司資助。
Int J Mol Sci：當“CAR技術(shù)”遇見“干細胞”或會產(chǎn)生不可思議的效果！
doi:10.3390/ijms20081825
人類多能干細胞包括胚胎干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞，近年來，人類多能干細胞所衍生的免疫細胞成為了科學(xué)家們再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的熱點，多能干細胞衍生的免疫細胞包括自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴樣細胞，尤其是T細胞，這些細胞常常能用作免疫細胞療法來治療難以治療的癌癥。
此外，由于嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)的出現(xiàn)，CAR-T細胞在臨床中的使用成功激發(fā)了其新的治療潛力，因此未來研究人員有望利用CAR技術(shù)通過多能干細胞來產(chǎn)生CAR工程化免疫細胞。近日，一篇發(fā)表在在國際雜志International Journal of Molecular Sciences上的綜述文章中，來自韓國漢東國際大學(xué)的科學(xué)家們通過研究概述了多能干細胞衍生的免疫細胞和CAR技術(shù)，同時研究人員結(jié)合多能干細胞衍生的免疫細胞和CAR工程的觀點，為開發(fā)新一代免疫細胞療法提供了新的思路和途徑。
免疫細胞療法是一種新型療法，其有望治療那些利用常規(guī)療法難以治療的癌癥類型，如今科學(xué)家們開發(fā)出了多種免疫細胞療法，除了開發(fā)出能用作療法的免疫細胞外，讓免疫細胞更加安全、有潛力、且能高效使用對于臨床應(yīng)用而言也至關(guān)重要；為了達到這一目的，目前研究人員開始利用CRISPR和CAR技術(shù)對免疫細胞進行改造；CRISPR/Cas9工具能夠提供簡單的方法產(chǎn)生多種基因修飾，截至目前為止，有11項基因編輯的CAR-T細胞臨床試驗已經(jīng)注冊，而CAR技術(shù)則能夠使得免疫細胞檢測到腫瘤特異性抗原，同時也能夠使得免疫細胞在結(jié)合其同源抗原后被激活；目前有10項CAR-NK及220項CAR-T細胞臨床試驗已經(jīng)注冊。
Mol Ther Oncolytics：科學(xué)家開發(fā)出具有高潛能性的CAR-T細胞
doi:10.1016/j.omto.2019.03.002
近日，一項刊登在國際雜志Molecular Therapy Oncolytics上的研究報告中，來自日本和美國的科學(xué)家們通過聯(lián)合研究開發(fā)出了一種新型高效的CAR-T細胞，這種細胞攜帶單純皰疹病毒進入介導(dǎo)子協(xié)同刺激信號結(jié)構(gòu)域，這類新型的CAR-T細胞能夠表現(xiàn)出較高的潛能。 嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）是一種雜交分子，其優(yōu)一種抗原結(jié)合蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成，人工T細胞表達的CAR（CAR-T細胞）往往有望作為一種有用的工具來治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病，在CAR中額外加入一種協(xié)同刺激信號結(jié)構(gòu)域（co-stimulatory signal domain，CSSD）對于調(diào)節(jié)CAR-T細胞的活性非常關(guān)鍵，然而，目前研究人員并不清楚不同類型的CSSDs、效應(yīng)器功能和CAR-T細胞特性之間的具體相互作用。
為了闡明其中的相互作用，文章中，研究人員分析了效應(yīng)器的功能、記憶T細胞亞群的分化、耗竭、攜帶不同CSSDs的CAR-T細胞的能量代謝機制，相比攜帶CD28衍生的CSSD或4-1BB衍生的CSSD而言（其用于CAR-T細胞的發(fā)育），攜帶單純皰疹病毒進入介導(dǎo)子（HVEM）衍生的CSSD的CAR-T細胞能夠表現(xiàn)出增強型的效應(yīng)器功能，以及其能有效和平衡對分化成為中樞和效應(yīng)記憶細胞亞群，而且其還與細胞能量代謝水平升高及耗竭水平降低有關(guān)。
研究者表示，本文研究結(jié)果表明，CAR中的CSSD是CAR-T細胞效應(yīng)器功能和特性的關(guān)鍵決定子，CSSD對于后期科學(xué)家們設(shè)計高潛能的CAR-T細胞非常重要。研究者開發(fā)出的這種新型CAR-T細胞擁有高功效HVEM衍生的CSSD，這種HVEM衍生的CSSD或許能夠幫助開發(fā)出更加有效的CAR-T細胞。
Hum Gene Ther：四川大學(xué)在靶向?qū)嶓w瘤的CAR-T療法中取得新突破
doi:10.1089/hum.2018.229
研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)靶向腫瘤生物標志物上皮細胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)的癌癥免疫療法對小鼠安全無毒，而且可以顯著延緩腫瘤的形成和生長。EpCAM在多種類型的腫瘤、循環(huán)腫瘤細胞和腫瘤干細胞中均過表達，因此這些發(fā)現(xiàn)具有廣泛的意義。相關(guān)研究結(jié)果于近日發(fā)表在《Human Gene Therapy》特刊上。
特拉維夫大學(xué)博士、以色列基因與細胞治療學(xué)會會長Adi Barzel博士是本期特刊的客座編輯。這篇文章題為“Preclinical Evaluation of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Specific to EpCAM for Treating Colorectal Cancer”，共同作者包括Wei Wang和一組來自華西醫(yī)院、四川大學(xué)生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心和重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究人員。
研究人員制造了第三代嵌合抗原受體修飾的T (chi-meric antigen receptor-modified T，CAR-T)細胞。他們使用慢病毒載體特異性靶向了細胞中的EpCAM。
“CAR-T療法代表了一個治療B細胞白血病和淋巴瘤患者的突破,但不幸的是在實體腫瘤治療方面進展緩慢?！痹撾s志主編Terence R. Flotte醫(yī)學(xué)博士說道?！斑@項針對結(jié)直腸癌患者的關(guān)鍵研究表明，靶向癌癥免疫治療確實可能在這種非常常見的惡性腫瘤中發(fā)揮作用?！?/span>
Adv Mat：CAR-T治療實體瘤取得突破！華人學(xué)者利用光熱療法突破實體瘤障礙！
doi:10.1002/adma.201900192
加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）Jonsson綜合癌癥研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項臨床前研究表明，在CAR T細胞治療期間加熱實體腫瘤可以提高治療的成功率。研究人員發(fā)現(xiàn)，將光熱消融的加熱技術(shù)與CAR T細胞灌注結(jié)合在一起，可以抑制小鼠黑色素瘤的生長長達20天。在接受聯(lián)合治療的小鼠中，33%的小鼠在20天后仍然沒有腫瘤。
用嵌合抗原受體(CAR)進行基因工程的T細胞已成功地用于治療許多淋巴瘤和白血病患者。但是CAR T細胞療法在治療實體腫瘤方面效果不太好，這是因為實體腫瘤有一個保護性的微環(huán)境，這使得CAR T細胞更難進入腫瘤并保持T細胞活性。UCLA的科學(xué)家們決定測試CAR T療法與光熱療法結(jié)合是否能克服這個障礙。光熱療法是一種利用激光能量的熱量殺死癌細胞的微創(chuàng)技術(shù);它已經(jīng)被用于治療各種癌癥和其他疾病。
研究人員測試了大約40攝氏度的輕度熱療是否可以幫助CAR T細胞更有效地攻擊腫瘤。UCLA領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在注射了人類黑色素瘤的老鼠身上測試了這項技術(shù)。研究人員將光熱劑注入腫瘤，然后用激光照射使其升溫。然后，靜脈注射CAR T細胞。利用激光將腫瘤溫度提高到40攝氏度左右，有助于腫瘤相關(guān)血管的擴張，同時可以促進T細胞生長。
該技術(shù)通過增強CAR T細胞治療的能力，最終可以改善難以治療的實體腫瘤患者的預(yù)后。研究人員將繼續(xù)在動物身上測試這一策略，以優(yōu)化加熱時間和溫度，然后再決定是否可以在人體進行測試。UCLA Samueli工程學(xué)院生物工程學(xué)教授、Jonsson癌癥中心成員、UCLA納米系統(tǒng)研究所成員顧臻教授是這項研究的共同通訊作者，論文的另一位通訊作者是北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的Gianpietro Dotti博士，該論文第一作者是顧教授實驗室博士后研究員陳倩博士。該研究發(fā)表在《Advanced Materials》上。
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