目前，合成生物學(xué)的新興領(lǐng)域—設(shè)計(jì)新型的生物組分和系統(tǒng)正在徹底改變醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，通過(guò)對(duì)活細(xì)胞的遺傳編程，研究人員就能夠開(kāi)發(fā)出智能感知并對(duì)多種環(huán)境做出反應(yīng)的工程化系統(tǒng)，與當(dāng)前基于分子的療法相比，這種新型系統(tǒng)能夠產(chǎn)生更加具體且有效的解決策略。
圖片來(lái)源：Hasty Lab/UCSD
在過(guò)去十年里，癌癥免疫療法（即利用患者自身的免疫防御力來(lái)抵御癌癥）給癌癥治療帶來(lái)了革命性的變化，但僅有一小部分實(shí)體瘤會(huì)對(duì)這種療法產(chǎn)生反應(yīng)，而且系統(tǒng)性的治療通常會(huì)給患者帶來(lái)明顯的副作用，設(shè)計(jì)出一種能在實(shí)體瘤中誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)而且不引發(fā)全身毒性的方法或許是目前研究人員所面臨的巨大挑戰(zhàn)。
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Medicine上的研究報(bào)告中，癌癥來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的研究人員通過(guò)研究克服了上述問(wèn)題，研究人員通過(guò)對(duì)一種非致病菌進(jìn)行工程化修飾，使其能夠在實(shí)體瘤中定植，并且能夠安全地提供有效的免疫療法，這種工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木馬”來(lái)幫助抵御腫瘤。研究者指出，這種新型療法不僅能夠使淋巴瘤小鼠模型集體的腫瘤完全消退，還能夠有效控制機(jī)體遠(yuǎn)端并未進(jìn)行注射的腫瘤病變。
研究者Tal Danino教授說(shuō)道，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的腫瘤與原發(fā)病灶對(duì)療法同時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)讓我們非常意外，這是繼細(xì)菌性癌癥療法后第一個(gè)被稱(chēng)為“局部效應(yīng)”的證明；這意味著，我們能夠針對(duì)局部主要的腫瘤對(duì)細(xì)菌進(jìn)行工程化修飾，隨后刺激宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)尋找成像或其它手段無(wú)法檢測(cè)到的腫瘤和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究中，研究者將合成生物學(xué)技術(shù)和免疫學(xué)技術(shù)相結(jié)合對(duì)細(xì)菌進(jìn)行工程化修飾使其能夠在腫瘤的核心區(qū)域生長(zhǎng)并增殖；當(dāng)細(xì)菌的數(shù)量達(dá)到一個(gè)臨界閾值時(shí)，非致病性的大腸桿菌就會(huì)進(jìn)行編程產(chǎn)生自毀，隨后就能釋放療法，同時(shí)還能防止對(duì)機(jī)體其它部位造成破壞。隨后，一小部分細(xì)菌會(huì)通過(guò)裂解存活下來(lái)并且重新開(kāi)始繁殖，其能夠允許在治療過(guò)的腫瘤中進(jìn)行多次藥物傳遞。
2016年，研究者Din等人在Nature雜志上發(fā)表文章提出了利用這種方法對(duì)細(xì)菌進(jìn)行重編程；而在這項(xiàng)研究中，研究人員選擇釋放納米抗體（nanobody）來(lái)靶向作用CD47蛋白，CD47能保護(hù)癌細(xì)胞免于被先天性免疫細(xì)胞所吞噬，比如吞噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞等，CD47在大多數(shù)實(shí)體瘤中都存在，而且如今其已經(jīng)成為了癌癥療法開(kāi)發(fā)的新型潛在靶點(diǎn)。研究者Sreyan Chowdhury說(shuō)道，盡管CD47存在于機(jī)體中，但臨床試驗(yàn)表明，系統(tǒng)性地靶向作用CD47或會(huì)給機(jī)體產(chǎn)生明顯的毒性，為了解決這一問(wèn)題，研究者對(duì)細(xì)菌進(jìn)行工程化修飾，使其僅能夠靶向作用腫瘤中的CD47，同時(shí)避免療法給患者帶來(lái)的副作用。
腫瘤內(nèi)細(xì)菌誘導(dǎo)的局部炎癥和CD47阻斷之間聯(lián)合作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞吞噬或攝取作用增強(qiáng)，隨后還會(huì)增強(qiáng)被治療腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的激活和增殖；研究者發(fā)現(xiàn)，利用工程化改造細(xì)菌的療法不僅會(huì)清除腫瘤，還會(huì)降低多個(gè)模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)生率。Arpaia表示，基于工程化細(xì)菌的療法會(huì)促使腫瘤特異性的T細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)性地遷移來(lái)治療遠(yuǎn)端腫瘤，如果沒(méi)有活體細(xì)菌在腫瘤中裂解以及CD47納米抗體負(fù)載的話(huà)，研究人員或許無(wú)法觀察到治療或局部效應(yīng)。
目前研究人員正在進(jìn)行一系列概念驗(yàn)證試驗(yàn)及安全性和獨(dú)立性研究，即在小鼠模型中將工程化的免疫治療性細(xì)菌應(yīng)用于一系列晚期實(shí)體瘤中，這些測(cè)試的積極性結(jié)果或?qū)椭芯空邔?duì)癌癥患者開(kāi)展臨床試驗(yàn)；后期研究人員希望能夠進(jìn)行更為深入的研究將這種工程化的細(xì)菌應(yīng)用于癌癥患者的免疫治療中去。
原始出處：
Sreyan Chowdhury, Samuel Castro, Courtney Coker, et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z
M. Omar Din, Tal Danino, Arthur Prindle, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery, Nature volume 536, pages 81–85 (04 August 2016) doi:10.1038/nature18930
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