雖然人類已經(jīng)不懈努力的研究了幾十年，但是到目前為止還無法攻克癌癥。然而研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌癥不少的致命弱點，正在積極進行研究，基于這些致命弱點開發(fā)新的藥物和療法。因此本文中小編盤點了近期發(fā)現(xiàn)的癌癥治療新靶標(biāo)，分享給大家。
【1】Nature：蛋白過度表達(dá)可能是癌細(xì)胞的致命弱點
DOI： 10.1038/s41586-019-1187-2
在一項使用酵母細(xì)胞和癌癥細(xì)胞系的研究中，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們報告說，他們發(fā)現(xiàn)在擁有額外染色體組的癌細(xì)胞中存在一個潛在的弱點。染色體組是攜帶遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。研究人員表示這種脆弱性根源于癌細(xì)胞的一個共同特征--細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)濃度高--這使它們看起來臃腫不堪，而且可能成為癌癥治療的新靶點，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature》上。
這項新的實驗主要關(guān)注的是染色體數(shù)目異常（非整倍體）。例如，正常的人類細(xì)胞有數(shù)量平衡的染色體：46條染色體或23對不同的染色體。染色體拷貝數(shù)多或少的細(xì)胞稱為非整倍體。Li說："非整倍體是癌癥的首要特征。90%以上的實體腫瘤類型都存在非整倍體。當(dāng)細(xì)胞獲得染色體時，它們還會獲得一組額外的基因，這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)比細(xì)胞正常產(chǎn)生的蛋白質(zhì)要多。這種過剩會賦予細(xì)胞正常情況下不具備的生長能力，有時會讓細(xì)胞過度生長，發(fā)展成腫瘤。"
Li的團隊繼續(xù)研究，探索是否能利用非整倍體細(xì)胞的脆弱性來適當(dāng)控制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。他們對酵母基因組進行了篩選，發(fā)現(xiàn)了一種分子通路，其中包括兩種名為ART1和Rsp5的蛋白質(zhì)，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞吸收葡萄糖和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的能力。當(dāng)科學(xué)家使非整倍酵母細(xì)胞中的這些蛋白質(zhì)失活時，它們?nèi)狈m當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)營養(yǎng)水平，生長能力也較差。人類分子通路的類似物包括一種叫做arrestins和Nedd4的蛋白質(zhì)。
【2】Cell Stem Cell：找到白血病的致命弱點！有效無毒的新療法呼之欲出！
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.021
一項關(guān)于致命血癌的新發(fā)現(xiàn)可以幫助開發(fā)出比現(xiàn)有化療副作用小得多的新藥。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致新的治療方法，在不損害健康血細(xì)胞的情況下，有效地消除急性髓性白血病(AML)患者體內(nèi)的血癌細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)在白血病中起著關(guān)鍵作用。
圖片來源：Cell Stem Cell
白血病是一種惡性白細(xì)胞癌，存活率極低。研究表明，一種被稱為YTHDF2的蛋白質(zhì)是觸發(fā)和維持疾病所必需的，但維持健康細(xì)胞的功能卻不需要這個蛋白質(zhì)。這表明YTHDF2是治療白血病的一個有希望的藥物靶點。由愛丁堡大學(xué)和倫敦瑪麗女王學(xué)院聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進行了一系列實驗，研究了YTHDF2在血癌中的作用。
對白血病患者捐獻的血液樣本的測試顯示，這種蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞中含量豐富，而小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)是引發(fā)和維持疾病的必需物質(zhì)。進一步的測試使科學(xué)家能夠確定干擾YTHDF2功能的生物途徑，通過這種途徑可以選擇性地殺死血癌細(xì)胞。重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)該蛋白并不支持健康血液干細(xì)胞的功能，而健康血液干細(xì)胞負(fù)責(zé)所有正常血細(xì)胞的生成。事實上，在沒有YTHDF2的情況下，血液干細(xì)胞更加活躍。
【3】Nature：靶向胰腺癌致命弱點取得令人鼓舞的結(jié)果
DOI：10.1038/s41586-019-1130-6.
在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所、中國南方科技大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)等多家研究機構(gòu)的研究人員猜測胰腺星狀細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞之間的通信可能是一種可利用的靶標(biāo)，用于開發(fā)治療和診斷PDAC的有效策略。從對分泌性疾病調(diào)節(jié)物和內(nèi)在分子機制的系統(tǒng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究開始，他們揭示出白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor， LIF）是活化的PSC作用于胰腺癌細(xì)胞的關(guān)鍵旁分泌因子。
圖片來源：Nature
對LIF進行藥物阻斷和對Lifr進行基因剔除都會顯著增加化療的療效，從而延長PDAC小鼠模型的存活，這主要是通過調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞分化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）狀態(tài)實現(xiàn)的。再者，在小鼠模型和人PDAC中，胰腺中LIF的異常產(chǎn)生僅限于病理狀況并且與PDAC發(fā)病機理相關(guān)，而且循環(huán)LIF水平的變化與腫瘤對治療的反應(yīng)存在良好的關(guān)聯(lián)性。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了LIF在PDAC腫瘤發(fā)生中的功能，并且指出它作為一種有吸引力的治療靶標(biāo)和循環(huán)標(biāo)記物的轉(zhuǎn)化潛力。這項研究強調(diào)了如何更好地理解腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間通訊如何可能為癌癥治療提出新的策略。
【4】Nat Metabol：生存期延長7倍！氨基酸代謝或是白血病致命弱點
DOI： 10.1038/s42255-019-0039-6
和健康細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞消耗糖的速度更快，但是它們也很需要氨基酸，這是構(gòu)成蛋白質(zhì)及其他生物大分子的基本元件。埃默里大學(xué)Winship癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新方式可以選擇性抑制白血病細(xì)胞的生長，相關(guān)研究結(jié)果于近日發(fā)表在《Nature Metabolism》上。
由Cheng-Kui Qu博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運酶ASCT2（負(fù)責(zé)將氨基酸轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞）是一個抗癌靶標(biāo)，清除編碼這個蛋白的基因可以顯著延長患白血病(AML/急性髓系白血病)的小鼠的生存期（從45天延長到超過300天）。
Qu的研究團隊檢測了抑制ASCT2對于治療移植了人AML細(xì)胞的小鼠的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效果驚人，但是他表示他們使用的藥物療效并非最佳，不適合用于臨床。此外，其他研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種特殊的ASCT2抑制劑，該抑制劑也對其他種類的腫瘤具有殺傷效果。
【5】Cancer Cell：發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤的致命弱點！
DOI： 10.1016/j.ccell.2019.01.020
來自加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)抑制腦膠質(zhì)瘤中一個特殊蛋白質(zhì)的活性可以增加腦膠質(zhì)瘤對放療的敏感性，從而提高膠質(zhì)瘤這種最常見、最惡性的腦癌的治療，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Cancer Cell》上。
圖片來源：Cancer Cell
腦膠質(zhì)瘤非常難治療，中位生存期僅為15-16個月。放療和化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，都旨在損傷和破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，但是它們的治療療效會隨著腫瘤產(chǎn)生抵抗性而下降。在這項新研究中，UCSD藥學(xué)院病理學(xué)教授Frank B. Furnari（通訊作者）、博士后研究員Jianhui Ma博士（第一作者）及其同事發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤用于促進治療抵抗性的新機制：同源性磷酸酶-張力蛋白（ phosphatase and tensin homolog，PTEN）的磷酸化，該蛋白由PTEN基因編碼。
通常情況下該蛋白是一個腫瘤抑制蛋白，但是突變或者錯誤的修飾會產(chǎn)生相反的效果。特別是研究人員發(fā)現(xiàn)PTEN的磷酸化（酪氨酸Y240位點）會促進腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)，從而逆轉(zhuǎn)治療性放療的效果。當(dāng)研究人員使用成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑抑制小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Y240的磷酸化后，腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性增加，更多的腫瘤細(xì)胞死亡，因此小鼠的生存期顯著延長。
【6】Nature：重磅！科學(xué)家鑒別出胰腺癌的新型治療靶點
DOI： 10.1038/s41586-019-1062-1
癌細(xì)胞往往需要大量的"食物"來生存并生長，近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種能餓死胰腺癌細(xì)胞的新方法；文章中研究者利用了一種先進的方法來追蹤胰腺癌細(xì)胞如何重排細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，名為多配體蛋白聚糖-1（SDC1）的蛋白質(zhì)能移動到細(xì)胞表面來對突變的KRAS信號產(chǎn)生反應(yīng)，KRAS蛋白存在于超過90%的胰腺導(dǎo)管腺癌中。
研究者指出，細(xì)胞表面SDC1的定位對于胰腺癌細(xì)胞上調(diào)巨胞飲(macropinocytosis)過程非常重要，巨胞飲是細(xì)胞用來從周圍環(huán)境中凈化資源從而轉(zhuǎn)化為能量或促進細(xì)胞分裂的一種機制，盡管胰腺癌細(xì)胞中突變的KRAS能夠激活巨胞飲過程，但控制該過程的分子機制目前研究人員并不清楚，研究者發(fā)現(xiàn)，SDC1能對來自KRAS的信號產(chǎn)生反應(yīng)并在細(xì)胞表面積累從而誘導(dǎo)上述途徑。
研究者指出，細(xì)胞表面SDC1的定位對于胰腺癌細(xì)胞上調(diào)巨胞飲(macropinocytosis)過程非常重要，巨胞飲是細(xì)胞用來從周圍環(huán)境中凈化資源從而轉(zhuǎn)化為能量或促進細(xì)胞分裂的一種機制，盡管胰腺癌細(xì)胞中突變的KRAS能夠激活巨胞飲過程，但控制該過程的分子機制目前研究人員并不清楚，研究者發(fā)現(xiàn)，SDC1能對來自KRAS的信號產(chǎn)生反應(yīng)并在細(xì)胞表面積累從而誘導(dǎo)上述途徑。
【7】Nat Commun：新研究揭示治療脂肪肉瘤的新靶點
DOI： 10.1038/s41467-019-09257-z
來自新加坡國立大學(xué)新加坡癌癥科學(xué)研究所（CSI新加坡）的一組研究人員進行的一項研究表明，脂肪肉瘤（LPS）是一種從脂肪細(xì)胞發(fā)展而來的癌癥，而這種癌變過程需要關(guān)鍵蛋白的參與。在最近發(fā)表在Nature Communications上的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)LPS的發(fā)展高度依賴于BET蛋白的存在，使得BET蛋白質(zhì)家族成為癌癥的有希望的靶點。
新加坡國立大學(xué)的研究人員將研究重點放在復(fù)發(fā)性LPS上。通過詳細(xì)分析在癌癥復(fù)發(fā)或?qū)?biāo)準(zhǔn)療法有抗性的患者樣本中影響LPS發(fā)展的遺傳因素，研究人員發(fā)現(xiàn)LPS中的主要DNA轉(zhuǎn)變程序是由BET蛋白介導(dǎo)的。研究人員隨后使用BET蛋白降解劑ARV-825研究了其對LPS惡化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)它能夠破壞LPS中的核心轉(zhuǎn)錄程序，并通過消耗BET蛋白來預(yù)防癌癥的發(fā)展。此外，研究人員觀察到對trabectedin具有抗性的LPS細(xì)胞也對BET蛋白的消耗敏感，從而使BET蛋白成為一種有希望的靶標(biāo)，不僅可以抑制LPS的發(fā)展，而且可以克服對化療藥物的獲得性抗性。
【8】Cell Metab：癌癥科學(xué)家發(fā)現(xiàn)針對多種腫瘤類型的新藥靶點
DOI： 10.1016/j.cmet.2019.06.014
以加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和加州大學(xué)圣地亞哥路德維希癌癥研究所為首的一個研究小組的科學(xué)家們已經(jīng)確定了一種酶參與重建多個癌癥細(xì)胞的質(zhì)膜，而這對腫瘤生存和不受控制的生長是至關(guān)重要的。這一發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志上，暗示了新藥的潛在目標(biāo)。
圖片來源：Cell Metab
在新由Benjamin Cravatt博士領(lǐng)導(dǎo)、Junfeng Bi作為主要負(fù)責(zé)人的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥患者體內(nèi)一種叫做LPCAT1的酶的水平會增加，它通過改變腫瘤細(xì)胞的質(zhì)膜的磷脂組成在腫瘤生長中起著關(guān)鍵作用，允許放大和突變的生長因子信號刺激腫瘤的生長。沒有LPCAT1，腫瘤無法存活。當(dāng)研究人員將多種類型的小鼠癌癥（包括高致命性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(腦)和侵襲性肺癌）中的LPCAT1基因敲除后，惡性腫瘤大幅減少，生存時間得到改善。作者寫道，研究結(jié)果表明，LPCAT1是一種重要的酶，在癌癥中變得失調(diào)，將腫瘤的常見基因改變與代謝變化聯(lián)系起來，從而推動腫瘤的侵襲性生長。"
【9】Cancer Cell：線粒體中發(fā)現(xiàn)新的癌癥治療靶點，有望治療血癌
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.014
德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的一項研究確定了癌細(xì)胞的一個新的治療靶點，并解釋了名為imipridones的新型抗癌藥物是如何通過誘導(dǎo)血癌(如急性髓系白血病(AML)和套細(xì)胞淋巴瘤)中的癌細(xì)胞死亡而發(fā)揮作用的。
該研究揭示了線粒體中的一個靶點，稱為酪蛋白水解蛋白酶P (caseinolytic protease P，ClpP)，它在激活時分解線粒體內(nèi)的蛋白質(zhì)，這一過程被稱為線粒體蛋白水解。一種名為imipridones的新型抗癌藥物被證明可以激活ClpP，并通過線粒體蛋白水解導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
【10】JBC：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)癌癥的新型藥物靶點
DOI： 10.1074/jbc.RA118.006805
-哈佛醫(yī)學(xué)院和Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種方法，利用化學(xué)抑制劑的多靶點性質(zhì)來殺傷癌細(xì)胞。
在發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》雜志上的一項研究中，研究者們確定了支持特定類型肺癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵分子。通過分析這些細(xì)胞對具有多種靶標(biāo)的癌癥殺傷激酶抑制劑的反應(yīng)，他們能夠證明通過同時抑制兩種信號傳導(dǎo)途徑中的特定分子可能引發(fā)抗癌作用。這種藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)方法可用于設(shè)計選擇性攻擊多種蛋白質(zhì)的藥物，這有利于管理某些腫瘤。
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