PNAS：揭秘超級(jí)百歲老人健康長(zhǎng)壽的奧秘！原來(lái)是細(xì)胞毒性T細(xì)胞在發(fā)揮作用！
doi：10.1073/pnas.1907883116
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自日本理化學(xué)研究所和日本慶應(yīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過(guò)利用單細(xì)胞RNA分析進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，超級(jí)百歲老人（年齡超過(guò)110歲的人群）機(jī)體中或許存在大量細(xì)胞毒性CD4 T細(xì)胞。
超級(jí)百歲老人是一類非常特殊的人群，首先，其非常罕見，比如，2015年，日本有超過(guò)6.1萬(wàn)名100歲以上的老年人，但110歲以上的老年人僅有146人，而且有研究表明，這些個(gè)體在其一生中對(duì)諸如感染和癌癥等多種疾病存在一定的免疫力，這或許就表明，其機(jī)體中存在著非常強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，因此研究人員就非常感興趣對(duì)此進(jìn)行研究解釋。
Nat Immunol：鑒定出對(duì)抗特殊靶標(biāo)的T細(xì)胞
doi：10.1038/s41590-019-0544-5
當(dāng)接種疫苗，或者解除過(guò)敏原以及微生物病原體之后，免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生的T細(xì)胞亞群將識(shí)別并清除“外來(lái)入侵者”。這些T細(xì)胞中的一些被可以立即發(fā)揮作用，而另一些則發(fā)展為“記憶T細(xì)胞”，全身循環(huán)的同時(shí)保護(hù)宿主免受入侵者再次出現(xiàn)的打擊。
如今，麻省理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)計(jì)出一種方法，以鑒定具有特定靶標(biāo)的T細(xì)胞，通過(guò)高通量單細(xì)胞RNA測(cè)序，作者能夠確定某一細(xì)胞在給定時(shí)間的基因表達(dá)情況，進(jìn)而揭示T細(xì)胞的獨(dú)特功能。在這項(xiàng)新研究中，研究人員使用該技術(shù)鑒定了產(chǎn)生花生過(guò)敏患者中特別的炎性T細(xì)胞；相關(guān)結(jié)果近日發(fā)表在Nature Immunology雜志上。
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Science子刊：新研究揪住癌癥中導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的元兇
doi：10.1126/sciimmunol.aay0555
盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已明顯改變了癌癥治療的局面，在癌癥治療中具有臨床療效，但并非所有腫瘤都對(duì)這種免疫療法有反應(yīng)。在多種癌癥中出現(xiàn)的治療抵抗性在很大程度上阻礙了這種治療策略。
在一項(xiàng)新的研究中，在兩種不同類型的結(jié)直腸癌---對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1阻斷有反應(yīng)的具有較高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）的結(jié)直腸癌（下稱MSI CRC）和對(duì)PD-1中心療法有抵抗力的具有微衛(wèi)星穩(wěn)定性（microsatellite stable， MSS）的結(jié)直腸癌（下稱MSS CRC）---中的T細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion）。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞在這兩種類型的結(jié)直腸癌中都發(fā)生衰竭。不同之處在于，MSS CRC中的T細(xì)胞衰竭是由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）驅(qū)動(dòng)的，但是MSI CRC中的T細(xì)胞衰竭并非如此，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Immunology期刊上。
Science子刊：有望治療一系列免疫疾??！抑制CDK8/19促進(jìn)抗原特異性的效應(yīng)/記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為表達(dá)Foxp3的Treg細(xì)胞doi：10.1126/sciimmunol.aaw2707
表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在抑制包括自身免疫性疾病在內(nèi)的過(guò)度免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。一種有前景的抑制有害免疫反應(yīng)（比如自身免疫性疾病和過(guò)敏）的方法是將介導(dǎo)疾病的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制性的Treg細(xì)胞。
在一項(xiàng)新的研究中，日本研究人員基于抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK8和CDK19的能力，篩選了一個(gè)小分子文庫(kù)并鑒定出可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化的化合物，相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Immunology期刊上。研究者發(fā)現(xiàn)對(duì)CDK8和CDK19的化學(xué)抑制，或者敲降或敲除CDK8或CDK19基因能夠在初始CD4+ T細(xì)胞（na？ve CD4+ T cell）、初始CD8+ T細(xì)胞、抗原活化的效應(yīng)/記憶CD4+ T細(xì)胞和抗原活化的效應(yīng)/記憶CD8+ T細(xì)胞中誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)，其中Foxp3是一種控制Treg細(xì)胞功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。這種誘導(dǎo)與STAT5激活相關(guān)，與TGF-β的作用無(wú)關(guān)，并且不受炎性細(xì)胞因子的影響。
Science子刊：揭示T細(xì)胞抗腫瘤功能在人類癌癥組織中受到下調(diào)
doi：10.1126/sciimmunol.aaw9159
在大多數(shù)癌癥實(shí)體中，較高的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil， TAN）頻率與不良的臨床預(yù)后有關(guān)。理解TAN在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用是比較重要的，這是因?yàn)樵诖笮头喊┓治鲋校琓AN是較差生存率的最強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子之一。人們猜測(cè)中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫抑制性MDSC（myeloid-derived suppressor cell， 髓樣抑制細(xì)胞）活性導(dǎo)致了這一結(jié)果。但是，在原位證實(shí)這種活性的直接證據(jù)是缺乏的。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)埃森大學(xué)醫(yī)院和杜伊斯堡-埃森大學(xué)的研究人員使用了整裝標(biāo)記和清除、三維單層光顯微技術(shù)和數(shù)字圖像重建，并輔以二維和三維多參數(shù)免疫熒光技術(shù)，對(duì)原發(fā)性人頭頸癌組織微環(huán)境中TAN和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞之間的相互作用如何影響TIL功能進(jìn)行了原位分析，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Immunology期刊上。
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Science子刊：發(fā)現(xiàn)Vδ1+ γδ T細(xì)胞有助于阻止乳腺癌產(chǎn)生
doi：10.1126/scitranslmed.aax9364
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)弗朗西斯克里克研究所和倫敦國(guó)王學(xué)院的研究人員在人類乳腺組織中發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特類型的免疫細(xì)胞，而且具有更多的這種免疫細(xì)胞的乳腺癌患者更有可能生存下來(lái)，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。
這些研究人員在乳腺組織中鑒定出γδ T細(xì)胞的一種特定亞型：Vδ1+ γδ T細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)這種γδ T細(xì)胞亞型與三陰性乳腺癌患者的病情緩解相關(guān)。作為一類特殊的免疫細(xì)胞，γδ T細(xì)胞之前已在人類腸道和皮膚中鑒定出來(lái)，但是這是它們首次在人類乳腺組織中得到明確地描述；研究者表示，證實(shí)這些特殊的免疫細(xì)胞存在于人類乳腺組織中是令人興奮的第一步。我們已在動(dòng)物模型研究中了解到γδ T細(xì)胞可能在殺死腫瘤中發(fā)揮著重要作用，但是這是它們也可能在人類乳腺癌中發(fā)揮這種作用的首個(gè)明確證據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)為我們研究應(yīng)對(duì)這種破壞性疾病的新方法打開了大門。
Immunity：揭秘宿主機(jī)體T細(xì)胞“耗盡”的新型分子機(jī)制doi：10.1016/j.immuni.2019.09.013
機(jī)體免疫系統(tǒng)難以抵御癌癥或其它慢性疾病，是因?yàn)樵S多迅速產(chǎn)生反應(yīng)的免疫細(xì)胞會(huì)發(fā)生“耗盡”（exhausted）從而導(dǎo)致其對(duì)疾病無(wú)效，研究人員希望能夠通過(guò)深入研究理解誘發(fā)T細(xì)胞耗盡的路徑和誘發(fā)因素，從而有效阻斷或轉(zhuǎn)移更多T細(xì)胞免于經(jīng)過(guò)該路徑；近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Immunity上的研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究描繪了新形成（前體）的T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制圖譜，相關(guān)研究或能幫助指導(dǎo)當(dāng)前療法并開發(fā)出更為強(qiáng)大的免疫療法或抗癌新藥。
這種早期發(fā)育決定依賴于一種名為TCF-1的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子是一種能將DNA轉(zhuǎn)錄成為RNA的特殊蛋白質(zhì)，在慢性病毒感染早期對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行遺傳測(cè)序或能揭示TCF-1如何編程T細(xì)胞使其走向衰竭或成為戰(zhàn)斗中的效應(yīng)T細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療慢性感染和癌癥都具有重要意義。
JCI：工程化改造的T細(xì)胞有望殺滅實(shí)體瘤細(xì)胞doi：10.1172/JCI127590
目前有多種療法能夠治療癌癥，包括化療、放療、免疫療法和小分子抑制劑等，化療是癌癥療法中使用最廣泛的一種，但這種療法會(huì)攻擊機(jī)體中所有快速分裂的細(xì)胞，最終往往會(huì)帶來(lái)有害或有益的效應(yīng)。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報(bào)告中，來(lái)自以色列特拉維夫大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種用來(lái)治療白血病的化療或能有效治療其它類型的癌癥，這種名為嵌合抗原受體（CAR，chimeric antigen receptors）T細(xì)胞療法還能夠有效殺滅包被特殊抗體的實(shí)體瘤細(xì)胞。
研究者Yaron Carmi教授說(shuō)道，化療會(huì)損傷所有快速生長(zhǎng)的細(xì)胞，包括毛囊和位于胃腸道中的細(xì)胞，同時(shí)其還會(huì)攻擊機(jī)體的健康細(xì)胞引發(fā)嚴(yán)重的副作用，包括脫發(fā)、惡心、情緒改變、疼痛、肌肉問(wèn)題和腎臟問(wèn)題等，從另一方面來(lái)講，免疫療法能利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)尋找并破壞癌細(xì)胞，工程改造的T細(xì)胞能成功治療血液癌癥，但目前研究人員并未成功利用這種手段來(lái)治療實(shí)體瘤。
Immunity：表達(dá)瘦素的溶瘤病毒促進(jìn)T細(xì)胞清除腫瘤，有望開發(fā)出新的癌癥免疫療法
doi：10.1016/j.immuni.2019.07.003
盡管細(xì)胞毒性T細(xì)胞使用許多不同的效應(yīng)途徑殺死受感染或者癌變的細(xì)胞，但是它們通常不能有效地清除實(shí)體瘤。在某些情況下，T細(xì)胞根本無(wú)法進(jìn)入致密的腫瘤組織。在其他情況下，T細(xì)胞遭受衰竭，無(wú)法發(fā)揮效應(yīng)功能。腫瘤通過(guò)減少組織的氧合作用和養(yǎng)分，極大地改變它們的局部環(huán)境，從而使得T細(xì)胞代謝不足并阻止這些細(xì)胞發(fā)揮功能。對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行代謝重編程以增加葡萄糖攝取或保持線粒體功能能夠增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。
在一種截然不同的抗腫瘤方法中，新興的溶瘤病毒療法（oncolytic virotherapy）領(lǐng)域使用活病毒感染并消滅腫瘤，同時(shí)讓非癌細(xì)胞不受傷害。溶瘤病毒可以通過(guò)多種機(jī)制加快腫瘤清除，這些機(jī)制包括直接裂解受感染的腫瘤細(xì)胞；刺激增強(qiáng)的局部和全身免疫反應(yīng)；調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境；提供病毒編碼的分泌性免疫調(diào)節(jié)蛋白。幾種溶瘤病毒在臨床前試驗(yàn)中顯示出了希望，而且一種基于單純皰疹病毒（HSV）的治療方法已獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。但是，大多數(shù)溶瘤病毒療法單獨(dú)使用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生持久反應(yīng)。在一項(xiàng)新的研究中，為了在惡劣的腫瘤微環(huán)境中維持抗腫瘤T細(xì)胞，來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)的研究人員巧妙地選擇了細(xì)胞因子瘦素（leptin）來(lái)重編程T細(xì)胞代謝。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Immunity期刊上。
Nature：中國(guó)科學(xué)家利用單粒子低溫電子顯微鏡成功揭示T細(xì)胞受體復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu)
doi：10.1038/s41586-019-1537-0
近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)哈爾濱工業(yè)大學(xué)和北京大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究成功利用單粒子低溫電子顯微鏡對(duì)人類T細(xì)胞受體復(fù)合物進(jìn)行了研究。
T細(xì)胞主要扮演著在機(jī)體感染過(guò)程中發(fā)揮免疫反應(yīng)的角色，此前研究結(jié)果表明，每個(gè)T細(xì)胞都有著自身的特殊受體，其對(duì)于其它細(xì)胞所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)非常敏感，如果特定蛋白被檢測(cè)到的話，T細(xì)胞就會(huì)被激活并且嘗試破壞異常的細(xì)胞；研究者表示，T細(xì)胞受體包括8個(gè)蛋白質(zhì)，其中6個(gè)都是CD3蛋白，另外兩個(gè)則是TCR蛋白。
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