妊娠糖尿病（GDM）是指在懷孕期間首次發(fā)現(xiàn)的葡萄糖耐受不良，多數(shù)患病孕婦會(huì)在分娩后恢復(fù)正常，而高達(dá)35%的孕婦可能在分娩后2個(gè)月內(nèi)糖耐量受損。有GDM病史的女性在中年時(shí)患II型糖尿病(T2D)的風(fēng)險(xiǎn)要高出7倍，且患高血壓和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高，預(yù)測(cè)35%-50%的GDM患者會(huì)在產(chǎn)后10年內(nèi)發(fā)展為T(mén)2D。因此急需開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)便準(zhǔn)確的方法來(lái)預(yù)測(cè)GDM孕婦的T2D患病風(fēng)險(xiǎn)，以便更深入地理解從GDM到T2D過(guò)渡的病理基礎(chǔ)。近日，來(lái)自加拿大多倫多大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用靶向代謝組學(xué)，對(duì)1010例患有GDM基線無(wú)T2DM的女性進(jìn)行了巢式病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)未來(lái)進(jìn)展為T(mén)2D女性血漿中代謝水平在基線時(shí)即發(fā)生顯著改變，特別是氨基酸(AAs) 和二?；?甘油磷脂的上調(diào)，以及鞘脂和酰基-烷基-甘油磷脂的下調(diào)，或可預(yù)測(cè)GDM發(fā)展為T(mén)2D的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)成果發(fā)表于《PLOS Medicine》。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
研究人員招募了1035例診斷為GDM的女性，根據(jù)基線（產(chǎn)后6-9周）2小時(shí)75g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）的結(jié)果，以1010例無(wú)T2D的女性作為巢式病例對(duì)照。在基線時(shí)采集空腹血漿樣本，然后2年內(nèi)隨訪采集兩次血樣，并進(jìn)行8年的電子病歷跟蹤調(diào)查，期間有178例女性患上了T2D（圖1A）。根據(jù)糖尿病狀況和隨訪時(shí)間為其中173例T2D患者匹配了485例非T2D的參與者作為對(duì)照組，對(duì)基線時(shí)的血漿樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析?；€2年后采集98例T2D患者和239例非T2D對(duì)照的空腹血漿樣本，同樣進(jìn)行代謝組學(xué)研究（圖1A，1B）。數(shù)據(jù)分析包括3部分，如圖1C所示。
圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)路線
預(yù)測(cè)未來(lái)T2D患病的代謝特征
研究人員建立了包括20個(gè)代謝物（己糖、6個(gè)AAs、6個(gè)甘油磷脂、2個(gè)?；鈮A、2個(gè)鞘脂和3個(gè)生物胺）的特征模型（圖2A）。此代謝特征獲得的AUC、敏感性、特異性、精確率、F1評(píng)分和準(zhǔn)確率均優(yōu)于傳統(tǒng)的空腹血糖（FPG）和兩小時(shí)血糖（2hPG）或兩者組合等臨床參數(shù)（圖2B）。為避免優(yōu)先偏差，選擇具有中間性能的訓(xùn)練/測(cè)試分區(qū)并構(gòu)建ROC曲線，從而比較基于不同參數(shù)的模型（圖2C）。該代謝物特征獲得的AUC為 0.883，優(yōu)于FPC、2hPG及兩者組合。
基線前瞻性分析--與未來(lái)T2D患病相關(guān)的代謝變化
在檢測(cè)的188個(gè)代謝物中，有141種通過(guò)質(zhì)控的代謝物參與后續(xù)數(shù)據(jù)分析。PLS-DA結(jié)果顯示發(fā)生T2D組和非T2D對(duì)照組之間顯著分離。對(duì)種族、年齡和BMI矯正后，共獲得37種差異代謝物，23種上調(diào)和14種下調(diào)（圖3A，3B），其中己糖增加最為顯著，表明己糖代謝是最失調(diào)的通路，并且與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。此外，發(fā)生T2D組的11種AAs（組氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、酪氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、賴(lài)氨酸、色氨酸、蘇氨酸和脯氨酸）、酰基肉堿（AC3、AC10和AC16）、二?；?/span>-甘油磷脂和亞精胺上調(diào)，谷氨酰胺、犬尿氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿（lysoPC26:0除外）和?；?烷基-甘油磷脂下調(diào)（圖3C）。KEGG分析發(fā)現(xiàn)與非T2D對(duì)照相比，在隨訪期間發(fā)生T2D的女性中氨酰-tRNA生物合成途徑、BCAA生物合成和精氨酸生物合成上調(diào)，有趣的是，精氨酸/脯氨酸途徑也上調(diào)（圖3D）。這些結(jié)果表明，AA代謝亢進(jìn)可能在未來(lái)糖尿病發(fā)病中起重要作用。
橫斷面分析--基線/隨訪之間與T2D相關(guān)的代謝變化
隨后，研究人員對(duì)隨訪樣本（98例T2D病例和239例非T2D對(duì)照）進(jìn)行橫斷面分析來(lái)鑒定T2D相關(guān)代謝物。與非T2D組相比，T2D組共鑒定出27種差異代謝物(P<0.05)，其中9種上調(diào)和18種下調(diào)（圖4A，4B），包括碳水化合物（葡萄糖和果糖）、脂類(lèi)（磷脂和鞘脂）、氨基酸類(lèi)（支鏈氨基酸、芳香族氨基酸和甘氨酸）。KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)，與基線時(shí)相似，AA代謝受到很大影響。氨酰-tRNA生物合成通路在T2D組中最富集，還有BCAA生物合成和降解通路，值得關(guān)注的是，葡萄糖-丙氨酸循環(huán)通路（氮進(jìn)入尿素循環(huán)并生成葡萄糖）上調(diào)（圖4C）。此外，研究人員比較了基線時(shí)和隨訪之間差異代謝物的水平，如圖4D所示，在基線時(shí)的大多數(shù)差異調(diào)節(jié)代謝物在隨訪時(shí)保持著它們的變化趨勢(shì)。
圖4 隨訪時(shí)與未來(lái)T2D患病相關(guān)的代謝物
縱向分析--與從GDM向T2D過(guò)渡有關(guān)代謝物
研究人員通過(guò)縱向分析追蹤了從基線到隨訪個(gè)體2年內(nèi)T2D進(jìn)展相關(guān)的代謝物動(dòng)態(tài)變化，選擇337名參與者，其中98名在隨訪期間發(fā)生了T2D（進(jìn)展者）（圖5A），239名沒(méi)有發(fā)展為T(mén)2D（無(wú)進(jìn)展者）。通過(guò)多元線性回歸模型鑒定了兩組間10種差異代謝物（己糖、5種AAs、1種生物胺和3種磷脂）顯示與糖尿病的進(jìn)展有關(guān)（圖5A）。追蹤每個(gè)個(gè)體內(nèi)每個(gè)代謝物的相對(duì)濃度變化，每個(gè)代謝物隨時(shí)間的推移形成一個(gè)軌跡（圖5B）。具體而言，在糖尿病進(jìn)展期間，己糖和犬尿氨酸的δ值升高，而其余8種代謝物的δ值降低。與橫斷面分析（基線和隨訪）相比，這里發(fā)現(xiàn)的差異失調(diào)的代謝物相對(duì)較少，表明在整個(gè)T2D進(jìn)程中，大多數(shù)代謝變化都保持在基線。
圖5 縱向分析中與T2D進(jìn)展相關(guān)的代謝物
建立從GDM進(jìn)展到T2D的代謝譜--基線/隨訪橫斷面和縱向整合分析
選擇基線/隨訪橫斷面和縱向分析中所有差異代謝物，建立從GDM向新發(fā)T2D過(guò)渡期間的綜合代謝譜。在基線和隨訪中，己糖、大多數(shù)AAs(BCAAs和芳香AAs)、酰基肉堿(AC3和AC10)、生物胺(亞精胺)和二酰磷脂酰膽堿在T2D中均升高；相比之下，谷氨酰胺、甘氨酸、鞘磷脂、賴(lài)氨酸和酰基烷基磷脂酰膽堿的水平與T2D呈負(fù)相關(guān)(圖6A)。與基線和隨訪的橫斷面研究不同，在縱向研究中只有10種代謝物受到差異調(diào)節(jié)?？v向分析顯示，在過(guò)渡期間，己糖和生物胺犬尿氨酸的δ值增加，而組氨酸、絲氨酸、甘氨酸、精氨酸和瓜氨酸則減少(圖6A)，磷脂lysoPC a C18:0, lysoPC a C18:1, PC ae C34:2的δ值也降低，這表明在進(jìn)展為T(mén)2D的GDM女性中，基線時(shí)存在碳水化合物、AA、?；鈮A和脂質(zhì)的代謝異常(圖6B)。
圖6 GDM向T2D過(guò)渡的整合代謝網(wǎng)絡(luò)
小結(jié)
本研究從基線/隨訪橫斷面和縱向代謝譜分析揭示了一些代謝途徑和特定代謝物（己糖是唯一顯著增加的代謝物）與有GDM病史的女性發(fā)展到T2D有關(guān)，能夠在女性產(chǎn)后早期預(yù)測(cè)從妊娠糖尿病發(fā)展為II型糖尿病的代謝特征，其預(yù)測(cè)未來(lái)T2D能力的AUC為 0.883，優(yōu)于臨床參數(shù)（空腹血糖和2小時(shí)血糖、HOMA-IR、糖尿病家族史和產(chǎn)前GDM治療類(lèi)型）。代謝失調(diào)，特別是氨基酸代謝失調(diào)在糖尿病發(fā)病的數(shù)年前就已存在，并可在患有GDM的女性產(chǎn)后早期，發(fā)展為T(mén)2D之前被發(fā)現(xiàn)。而這或許可以成為一種新的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)T2D的方法，使糖尿病的發(fā)現(xiàn)提早10年。
參考文獻(xiàn)
Mi Lai et al., Amino acid and lipid metabolism in postgestational diabetes and progression to type 2 diabetes: A metabolic profiling study. 2020. PLOS Medicine.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003112
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