老年癡呆（AD）病因不清，缺乏早期診斷和有效治療手段，特別是MCI階段的診斷及早期藥物干預(yù)。這些都是老年癡呆研究領(lǐng)域所面臨的重要問題。
AD生物標(biāo)志物的研究對(duì)診斷，治療，新藥篩選和開發(fā)都有重要意義。
我們用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方法，首先從AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型入手，發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證不同病期腦內(nèi)特異性蛋白的改變，然后進(jìn)一步在AD患者血清中驗(yàn)證這些蛋白的表達(dá)水平與患者認(rèn)知能力的相關(guān)性；在此基礎(chǔ)上觀察AD經(jīng)藥物治療后這些特異性蛋白是否發(fā)生改變，以及不同AD動(dòng)物模型中這些蛋白生物標(biāo)志物的變化差異，建立新的，與臨床緊密相關(guān)的AD藥物篩選和評(píng)價(jià)體系。
研究結(jié)果如下：取APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織，應(yīng)用2DE-LC-MS/MS蛋白組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)和鑒定了27個(gè)差異蛋白，用westernblot驗(yàn)證了其中11個(gè)蛋白，10個(gè)蛋白的表達(dá)與蛋白組學(xué)結(jié)果一致，具有顯著差別。
它們是否在AD病人中也出現(xiàn)相應(yīng)改變呢？
我們收集了16個(gè)病人（發(fā)病5年內(nèi)）和同齡正常人的全血，用westernblot方法檢驗(yàn)這些蛋白在病人血清中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)蛋白發(fā)生了與轉(zhuǎn)基因小鼠腦中一致的改變。對(duì)這6個(gè)蛋白進(jìn)行了與病人認(rèn)知水平（MMSE評(píng)分）的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)其中4個(gè)蛋白（cathepsinB,VDAC1,cofilin2和ACAP1）在血清中的水平與病人的認(rèn)知有很高的相關(guān)性。
它們有可能反映腦內(nèi)的變化，也可能成為臨床診斷AD的生物標(biāo)志物。但它們與AD的藥物治療相關(guān)嗎？我們進(jìn)一步研究了這些差異蛋白與藥物治療作用和潛在治療靶點(diǎn)的相關(guān)性。
AD轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)癥狀后，給予dl-PHPB（藥物所研發(fā)的新藥）3個(gè)月，在海馬和皮層中發(fā)現(xiàn)的17個(gè)差異蛋白，其中8個(gè)蛋白發(fā)生了藥物引起的回調(diào)，我們對(duì)這8個(gè)回調(diào)蛋白進(jìn)行了深入的研究，用westernblot證實(shí)，多奈哌齊和美金剛給藥組也使其中的兩個(gè)蛋白發(fā)生了回調(diào)，它們均在AD患者血清中出現(xiàn)且與認(rèn)知能力相關(guān)。擴(kuò)大的AD病人血清研究顯示，除已發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)蛋白外，血清補(bǔ)體C3，補(bǔ)體H因子等也可成為潛在的生物標(biāo)志物。
通過進(jìn)一步驗(yàn)證及精確的生物信息分析，有望建立多生物標(biāo)志物的協(xié)同評(píng)價(jià)體系，用于臨床階段，特別是MCI的診斷及新藥開發(fā)的早期篩選和機(jī)制研究。
作者：王曉良研究員，政府特殊津貼專家，現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院副院長，博士導(dǎo)師；長期從事心腦血管和神經(jīng)藥理學(xué)研究，以及創(chuàng)新藥物臨床前評(píng)價(jià)和作用機(jī)制的研究。
在國內(nèi)率先建立了離子通道綜合性研究平臺(tái)，完善了多種從分子生物學(xué)到電生理的研究方法，建立了綜合性的藥效評(píng)價(jià)、新藥篩選和開發(fā)平臺(tái)。領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了抗腦缺血和老年癡呆的一類新藥多個(gè)，發(fā)表論文論著200余篇。建立了科技部支持的國家藥效學(xué)平臺(tái)，近年來在神經(jīng)退行性病變，生物標(biāo)志物方面進(jìn)行了大量研究。申請(qǐng)授權(quán)國內(nèi)外發(fā)明專利近20項(xiàng)。培養(yǎng)博士研究生、博士后60余名?，F(xiàn)任中國藥學(xué)會(huì)副理事長，亞洲藥學(xué)家聯(lián)盟副理事長?！八帉W(xué)學(xué)報(bào)”主編及多種國內(nèi)外雜志副主編等。
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