2017年5月25日，我所杜立林實驗室在《MolecularCell》在線發(fā)表題為“SUMO-TargetedDNATranslocaseRrp2ProtectstheGenomefromTop2-InducedDNADamage”的研究論文。該論文發(fā)現(xiàn)一個名為Rrp2的DNA移位酶通過阻止DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（Top2）的降解來避免Top2毒劑（Top2poisons）所造成的基因組損傷。
Top2毒劑通過穩(wěn)定Top2反應(yīng)過程中形成的Top2與DNA共價連接的中間體，對基因組穩(wěn)定性造成影響。一些Top2毒劑如依托泊苷（etoposide）等被應(yīng)用于癌癥的臨床治療。還有多種Top2毒劑以天然產(chǎn)物的形式在自然界和人們的日常飲食中廣泛存在。因此研究細胞抵御Top2毒劑的機制有重要的理論和應(yīng)用意義。
杜立林實驗室的研究人員通過對裂殖酵母全基因組缺失突變體文庫的篩選發(fā)現(xiàn)DNA移位酶Rrp2的缺失會顯著增強細胞對依托泊苷的敏感性。這一表型與Top2的蘇素化（SUMOylation）修飾相關(guān)。他們證明在Rrp2缺失突變體中，蘇素靶向的泛素連接酶（SUMO-targetedubiquitinligase,STUbL）促進被蘇素修飾的Top2的降解，從而在基因組上有共價連接的Top2的位置造成更嚴(yán)重的DNA損傷。Rrp2具有蘇素結(jié)合能力，能與STUbL競爭結(jié)合被蘇素修飾的Top2分子；同時Rrp2利用移位酶活性，將被蘇素修飾的Top2從DNA上移除。通過上述兩種機制，Rrp2抑制了STUbL對Top2的降解。
另外，他們還發(fā)現(xiàn)芽殖酵母中Rrp2的同源蛋白Uls1也行使類似的抵御Top2毒劑的功能，說明這一基因組保護機制在真核生物中普遍存在。
杜立林實驗室博士后魏祎為論文的第一作者。論文的其他作者還包括杜立林實驗室的研究生刁麗雪、博士后王海濤、生物信息分析員索芳以及董夢秋實驗室的盧珊博士和董夢秋博士。杜立林博士為本文的通訊作者。
此項研究由科技部、北京市政府和國家自然科學(xué)基金資助，在北京生命科學(xué)研究所完成。
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