腫瘤免疫療法是近幾年的熱點(diǎn)，以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫治療藥物給多種難治性腫瘤都帶來(lái)了臨床獲益。目前上市的5個(gè)anti-PD-1/PD-L1單抗藥物（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）也一直是行業(yè)和媒體關(guān)注的焦點(diǎn)。
事實(shí)上，除了PD-L1之外，PD-1還有另外一個(gè)配體PD-L2。不管是PD-L1，還是PD-L2，一旦與PD-1結(jié)合，就會(huì)使T細(xì)胞的功能受到抑制，變得“無(wú)能”，從而讓腫瘤細(xì)胞逃脫了免疫系統(tǒng)的追殺。因此PD1抑制劑的作用主要是解除腫瘤患者的免疫抑制狀態(tài)，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
如下圖所示，PD-1主要表達(dá)在免疫細(xì)胞上，PD-L1表達(dá)在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上，而PD-L2主要表達(dá)在免疫細(xì)胞上?？傮w來(lái)看，PD-L2相比于PD-L1的表達(dá)范圍更窄一些。
理論上講，PD-1單抗可以跟T細(xì)胞上的PD-1蛋白結(jié)合，所以可以同時(shí)阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結(jié)合；而PD-L1單抗只能和PD-L1結(jié)合，所以只能阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，不能阻斷PD-1跟PD-L2的結(jié)合，所以使用PD-L1抗體意味著T細(xì)胞還可能被PD-1/PD-L2通路抑制。
PD-L1的表達(dá)水平與PD-1/PD-L1類藥物的臨床療效密切相關(guān)，最經(jīng)典的案例當(dāng)屬Opdivo與Keytruda在競(jìng)爭(zhēng)NSCLC一線療法時(shí)，對(duì)患者PD-L1表達(dá)水平的限定成為左右戰(zhàn)局勝負(fù)的關(guān)鍵，大家對(duì)這個(gè)故事已經(jīng)相當(dāng)熟悉，不再過(guò)多介紹（見(jiàn)：爆冷！Opdivo一線治療非小細(xì)胞肺癌III期研究失敗，BMS輸?shù)襞cMSD的天王山之戰(zhàn)?。?。
近日，來(lái)自MerckResearchLaboratories的科學(xué)家近日在《臨床癌癥研究雜志》（IF9.619）發(fā)表了一篇題為《PD-L2ExpressioninHumanTumors:RelevancetoAnti-PD-1TherapyinCancer》的文章（DOI:10.1158/1078-0432）。他們發(fā)現(xiàn)PD-L2的表達(dá)水平與PD-1單抗Keytruda（pembrolizumab）治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的臨床療效密切相關(guān)。
該研究的第一作者JenniferYearley是來(lái)自MerckResearchLaboratories的組織病理學(xué)專家。她評(píng)論稱：“目前發(fā)表的研究主要是關(guān)注PD-L1在腫瘤中的表達(dá)分布以及其對(duì)藥物臨床療效的關(guān)系。我們開(kāi)發(fā)了一種高特異性、高靈敏度的檢測(cè)PD-L2在不同腫瘤中表達(dá)水平的檢測(cè)方法，并評(píng)估了PD-L2表達(dá)水平與pembrolizumab治療HNSCC臨床療效的關(guān)系”。
研究人員采用具有創(chuàng)新性的免疫組織化學(xué)方法分析了超過(guò)400份存檔腫瘤組織樣本，涉及7種不同腫瘤類型，包括腎細(xì)胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、胃癌、HNSCC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-L2在不同腫瘤中的表達(dá)情況差異巨大。
在腎細(xì)胞癌組織樣本中，未見(jiàn)一個(gè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L2。在黑色素瘤組織樣本中，只有極少數(shù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L2。在胃癌、三陰乳腺癌中，PD-L2的表達(dá)水平中等或有所升高，而在HSNCC組織樣本中，超過(guò)一半的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)了PD-L2。
基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員對(duì)KEYNOTE-012研究中172例接受pembrolizumab治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者的組織樣本進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1和PD-L2表達(dá)均為陽(yáng)性的患者的ORR為27.5%，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性而PD-L2表達(dá)陰性的患者ORR僅為11.4%，前者是后者的2倍，提示同時(shí)抑制PD-L1和PD-L2可能會(huì)提高臨床應(yīng)答率。此外，PD-L2表達(dá)陽(yáng)性患者的mPFS和mOS都要長(zhǎng)于PD-L2表達(dá)陰性的患者，這種預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于PD-L1的表達(dá)情況。
作者指出，這個(gè)研究結(jié)果表明，PD-L2的表達(dá)水平可以作為補(bǔ)充信息，和PD-L1的表達(dá)水平一起作為預(yù)測(cè)anti-PD1療法臨床療效的檢測(cè)指標(biāo)。
Yearley目前還在開(kāi)展其他研究，包括評(píng)估PD-L2聯(lián)合PD-L1、其他免疫相關(guān)分子標(biāo)記物對(duì)藥物臨床療效的相關(guān)性。
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