在一項新的研究中，來自美國勞倫斯伯克利國家實驗室、加州大學伯克利分校和阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員提供證據(jù)證實作為DNA中的一個不同尋常的部分，異染色質(zhì)利用液-液相分離（liquid-liquidphaseseparation）將基因組中的大部分組裝成細胞核中的特定區(qū)域。
圖片來自Amy Strom/Berkeley Lab
液-液相分離是一種在物理學上廣為人所知的機制，但是它在生物學上的重要性僅在最近才被揭示出。這些發(fā)現(xiàn)解決了一個長期存在的問題，即DNA功能如何在空間和時間上有序地安排，包括基因如何受到調(diào)節(jié)而發(fā)生沉默或表達。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月21日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Phaseseparationdrivesheterochromatindomainformation”。
論文通信作者、勞倫斯伯克利國家實驗室生物系統(tǒng)與工程系高級科學家GaryKarpen說，“幾十年來，DNA序列在健康和疾病中的重要性是清晰的，但是我們僅在最近才意識到將DNA片段組裝成細胞核內(nèi)的不同結(jié)構(gòu)域或者區(qū)室對促進不同的基因組功能是至關(guān)重要的。”
異染色質(zhì)中的長片段DNA含有在大多數(shù)情況下需要被沉默的序列，這樣細胞才能夠正確地發(fā)揮作用。科學家們曾經(jīng)認為DNA的這種壓縮是控制哪些酶和分子接觸到這些序列的一種主要機制。據(jù)推斷，DNA鏈纏繞得越緊，接觸到內(nèi)部的遺傳物質(zhì)就變得越難。
近年來，因為發(fā)現(xiàn)一些大的蛋白復合體能夠接觸到這種異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，然而較小的蛋白不能夠接觸到它，所以這種機制備受質(zhì)疑。
在這項以早期的果蠅胚胎和小鼠細胞為實驗對象的新研究中，這些研究人員觀察到細胞核中的兩種不能混合在一起的液體：一種液體含有已表達的基因，另一種液體含有沉默的異染色質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)液滴像兩滴被水包圍的油那樣融合在一起。
在實驗室實驗中，這些研究人員純化出一種異染色質(zhì)的主要組分，即異染色質(zhì)蛋白1a（heterochromatinprotein1a,HP1a），并且觀察到通過形成液滴，這種組分能夠再現(xiàn)他們在細胞核中觀察到的情形。
論文第一作者、Karpen實驗室研究生AmyStrom說，“我們對這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，這是因為它們解釋這個領(lǐng)域存在了十年的一個秘密。這就是如果這種壓縮控制對沉默序列的接觸，那么其他大的蛋白如何仍然能夠接觸到它呢？利用將蛋白靶向一種液體或另一種液體的相分離方法進行的染色質(zhì)組裝并不是基于大小，而是基于其他的物理特性，如電荷、靈活性和相互作用對象?！?/p>
在另一項同期發(fā)表在Nature期刊上的標題為“LiquiddropletformationbyHP1αsuggestsaroleforphaseseparationinheterochromatin”的研究中，美國加州大學舊金山分校的研究人員證實人HP1a蛋白具有同樣的液滴性質(zhì)，這提示著類似的原則也適用于人異染色質(zhì)。
令人關(guān)注的是，這種液-液相分離對溫度變化、蛋白濃度和pH值非常敏感。
Strom說，“對細胞能夠同時操縱很多序列的基因表達而言，這是一種優(yōu)雅的方式?！?/p>
其他的細胞結(jié)構(gòu)，包括一些參與疾病的細胞結(jié)構(gòu)，也是通過相分離進行組裝的。
Karpen說，“相分離問題與癡呆癥和某些神經(jīng)退行性疾病等疾病相關(guān)聯(lián)?！?/p>
Karpen注意到，隨著我們變老，生物學分子丟失了它們的液態(tài)，變得更加剛性，并且在此過程中積累損傷。他指出在阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病等疾病中，蛋白發(fā)生錯誤折疊和聚集，在一段時間之后逐漸丟失它們的液態(tài)，變得更加剛性。
Strom補充道，“如果我們能夠更好地理解是什么導致聚集，如何增加其液態(tài)，那么我們可能有機會抵抗這些疾病?！?/p>
這項研究是理解DNA如何發(fā)揮功能取得的一項重大進展，而且也可能有助改善人們操縱基因的能力。
Karpen說，“基因療法，或者任何依賴基因表達嚴格調(diào)控的療法，可能通過將分子準確地靶向運送到細胞核中的合適位置加以改進。靶向位于異染色質(zhì)中的基因是非常困難的，而且這種對相分離和液體行為相關(guān)的性質(zhì)的理解可能有助改變這種情形，并且讓我們能夠操縱之前不能夠操縱的三分之一的基因組?！?/p>
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