代謝綜合征是指以中心性肥胖或超重、糖尿病或糖代謝異常、高血壓、高血脂為主要組分的一組嚴(yán)重影響人類健康的臨床癥候群。我國目前代謝綜合征患者超過4.5億，臨床尚缺乏有效的治療藥物。中國科學(xué)院微生物研究所劉宏偉研究團隊通過多年挖掘研究傳統(tǒng)菌物藥物，成功研制出一個安全性高、藥效顯著的抗治療代謝綜合征的全新候選新藥分子7d，揭示腸道菌群在藥效中的核心作用。證明了基于腸道菌群治療代謝性疾病新策略的有效性。
團隊前期從傳統(tǒng)中藥靈芝中發(fā)現(xiàn)、驗證了靈芝雜萜GanomycinI的降糖降脂功效（Eur.J.Med.Chem.2017,127,1035-1046）。在此基礎(chǔ)上，以GanomycinI為先導(dǎo)分子，通過全合成獲得了40個GanomycinI結(jié)構(gòu)類似物，從中優(yōu)選到一個穩(wěn)定性強、活性更顯著的候選新藥分子7d。7d對肥胖模型小鼠的體重增長抑制率超過50%，可以顯著改善胰島素抵抗、脂代謝紊亂及非酒精性脂肪肝癥狀。機制研究表明，7d是一個α-葡萄糖苷酶及HMG-CoA還原酶雙功能抑制劑，通過改變腸道多糖分布調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能。給藥后腸道Lachnospiraceae丁酸產(chǎn)生菌豐度提高，Proteobacteria等LPS產(chǎn)生菌降低，腸壁完整性恢復(fù)，全身系統(tǒng)炎癥水平顯著降低。化合物對無菌肥胖小鼠無效，證明腸道菌群在藥效中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
以上研究成果以StructuralmodificationofnaturalproductganomycinIleadingtodiscoveryofaα-glucosidaseandHMG-CoAreductasedualinhibitorimprovingobesityandmetabolicdysfunctioninvivo為題在線發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.2018，doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00107)。微生物所博士研究生汪鍇、副研究員寶麗為該論文的第一作者。該研究工作得到了微生物所劉雙江、王軍研究組的支持和幫助，還得到了國家自然科學(xué)基金（81673334）、中科院重點部署項目(KFZD-SW-219)、中科院青年創(chuàng)新促進會項目(2014074)和中科院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計劃（ZSTH-016）的資助。
候選化合物Sa7降糖、降脂及改善腸道菌群作用
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