科學(xué)家們提出了一個新的“組學(xué)”——一個處理蛋白質(zhì)和小分子之間相互作用的互動組學(xué)（protein-metaboliteinteractomics）。此前系統(tǒng)生物學(xué)家專注于基因組學(xué)或蛋白質(zhì)組學(xué)，現(xiàn)在他們?nèi)找姘l(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)-代謝小分子之間相互作用的重要性。
基因組學(xué)針對的是生物體基因的系統(tǒng)分析，而蛋白質(zhì)組學(xué)則關(guān)注的是一個生物單元中整套蛋白質(zhì)。由蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院分子系統(tǒng)生物學(xué)教授PaolaPicotti領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在現(xiàn)有“組學(xué)”的基礎(chǔ)上提出了新概念：蛋白質(zhì)-代謝小分子互動組學(xué)，他們首次系統(tǒng)性地分析和量化了所有蛋白質(zhì)與代謝物（代謝小分子）在整個蛋白質(zhì)組水平上的相互作用，并建立了它們之間的關(guān)系。
這一研究成果公布在Cell雜志上。
關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)
研究人員希望能揭示大腸桿菌細(xì)菌細(xì)胞中存在多少蛋白質(zhì)和酶與代謝物相互作用。為此，他們采用了一種被稱為有限蛋白水解（limitedproteolysis，LiP）的方法，并結(jié)合質(zhì)譜分析。
他們首先從細(xì)菌細(xì)胞中提取含有蛋白質(zhì)的細(xì)胞液。然后將一種代謝物添加到每個樣品中，讓其與蛋白質(zhì)相互作用。最后，研究人員利用“分子剪刀”將蛋白質(zhì)切成小塊（肽）。這樣總共檢測了20種不同的代謝物，及其與蛋白質(zhì)的相互作用。
當(dāng)一種蛋白質(zhì)與一種代謝物相互作用時，無論它是結(jié)合在蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)還是附著于其它位點(diǎn)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)都會發(fā)生改變。之后“分子剪刀”將其從原來結(jié)構(gòu)的不同位置切下，產(chǎn)生了不同的肽組。
接下來研究人員通過質(zhì)譜儀，分析樣品中存在的所有樣品，并將獲得的數(shù)據(jù)輸入到計(jì)算機(jī)中，重建結(jié)構(gòu)差異和變化，以及位置定位。
具體的結(jié)構(gòu)變化
發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個新的相互作用
相較于不同蛋白之間，或者蛋白與DNA或RNA之間的相互作用來說，科學(xué)家們對蛋白質(zhì)-代謝小分子互作組的了解非常少，這項(xiàng)研究大大的增加了這方面的知識。
Picotti和她的研究小組通過上述的多個技術(shù)方法，發(fā)現(xiàn)了大約1,650種不同的蛋白質(zhì)-代謝小分子相互作用，其中超過1400種是以前未知的。同時他們也發(fā)現(xiàn)了成千上萬個可以結(jié)合代謝物的蛋白位點(diǎn)。Picotti說：“盡管大腸桿菌和相關(guān)分子的代謝研究得較多了，但我們成功地發(fā)現(xiàn)了許多新的相互作用和相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)。這證明了這種方法的巨大潛力。由此得到的數(shù)據(jù)將有助于識別新的調(diào)控機(jī)制，未知酶和細(xì)胞內(nèi)新的代謝反應(yīng)?！?/p>
結(jié)構(gòu)變化調(diào)控活性
在這項(xiàng)研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)小代謝分子更喜歡結(jié)合在濃度不會隨時間發(fā)生變化的蛋白上，并由此調(diào)節(jié)這種蛋白。這表明代謝物與蛋白的結(jié)合，以及蛋白質(zhì)濃度的變化是細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白活性的兩條互補(bǔ)途徑。
蛋白可以被代謝物介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)變化相對快速地激活或失活。Picotti解釋說：“這種結(jié)構(gòu)變化可以更快地逆轉(zhuǎn)”。從細(xì)胞的角度來看，這更為合理，因?yàn)椴捎蒙婕皾舛茸兓耐緩揭馕吨?xì)胞必須降解或重表達(dá)蛋白，這樣會耗費(fèi)更多的時間，精力和資源。
Picotti等人也證明了其實(shí)許多酶的選擇并沒有之前想的那么多：它們可以明顯結(jié)合并通過化學(xué)改變幾種不同的代謝物。
一種檢測藥物的新方法
制藥業(yè)對這種新方法非常感興趣，因?yàn)樗梢杂脕頊y試藥物與細(xì)胞蛋白的相互作用，并確定藥物的靶點(diǎn)。研究人員可以分析這種藥物與哪些蛋白，還有哪些位點(diǎn)結(jié)合，如何改變它們的結(jié)構(gòu)，從而影響它們的活性。這將有助于促進(jìn)和加速新藥的檢測和開發(fā)。
Picotti已經(jīng)為該方法申請了專利。Biognosys作為獨(dú)家持有者，目前正利用這種方法代表制藥公司測試各種藥物。
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