Determinants of the urinary and serum metabolome in children from six European populations
來自6個歐洲國家兒童的尿液和血清代謝組決定因素研究
期刊：BMC Medicine IF=9.088
發(fā)表時間：2018.11.8
研究背景
早期的環(huán)境和飲食會影響整個生命過程的發(fā)展和健康。例如，產(chǎn)前暴露于被動吸煙和室外空氣污染物是公認的哮喘和其他過敏的危險因素，而暴露于內(nèi)分泌干擾物和家庭化學品則會增加兒童肥胖的風險。此外，兒童被動吸煙也與成人的肺癌風險有關(guān)，而產(chǎn)前感染和鉛暴露分別與兒童的精神分裂癥和注意缺陷多動障礙有關(guān)。因此，人們越來越認識到同時測量多種環(huán)境暴露(暴露量)的重要性及其對生命不同階段健康的影響。基于人群的暴露研究有助于解決各種環(huán)境因素與發(fā)展不平衡的心理健康結(jié)果之間的多維交互作用。尿液和血清代謝表型是闡明環(huán)境與健康相互作用的系統(tǒng)補充方法。然而，結(jié)合這些生物液體分析的兒童代謝組學的大規(guī)模研究還很缺乏。本文試圖描述兒童代謝組的主要決定因素，并定義代謝物與歐洲兒童年齡、性別、體重指數(shù)和飲食習慣的相關(guān)性，評估血清和尿液代謝譜之間的相關(guān)模式和互補性。
研究樣本
6個歐洲國家出生隊列中1192名6-11歲兒童的尿液和血清
研究方法
1H-NMR，靶向LC-MS/MS（Biocrates AbsoluteIDQ p180 kit）
研究思路
分別采用高通量1H-NMR和靶向LC-MS/MS代謝組學分析(Biocrates AbsoluteIDQ p180 kit)測定了從六個歐洲國家（法國、希臘、立陶宛、挪威、西班牙和英國）出生隊列中招募的1192名6 - 11歲兒童尿液和血清的代謝表型。
研究結(jié)果
隊列之間代謝差異
采用方差分析(ANOVA)評估隊列間代謝物濃度的差異。在大量代謝物中，177個血清代謝物中的104個和44個尿液代謝物中的10個被發(fā)現(xiàn)在隊列中存在顯著差異?？紤]到隊列之間代謝表型的顯著差異，本研究決定進行分層分析，然后進行薈萃分析，以便在隨后的許多分析中結(jié)合來自六個隊列的效應(yīng)估計。
圖1. 6個隊列之間的代謝差異
分析前因素
177種血清代謝產(chǎn)物中有21種存在餐后效應(yīng)，其中11種氨基酸、1種生物胺、2種短鏈?；鈮A、4種長鏈?；鈮A和3種溶磷脂酰膽堿與餐后時間間隔有關(guān)。11個氨基酸呈負相關(guān)，4個長鏈?；鈮A呈正相關(guān)。
比較夜間空腹(n = 38)和清晨空腹(n =48)尿液代謝物水平，發(fā)現(xiàn)夜間空腹樣本中丙氨酸和檸檬酸濃度升高，早晨空腹樣本中N -甲基煙堿酰亞胺、N -乙酰神經(jīng)氨酸和4-脫氧蘇酸濃度升高。
圖2. 分析前代謝組對兒童代謝組的影響
A.餐后對血清代謝物的影響
B. 日變化對尿液代謝物的影響
人口和體重指數(shù)因素
肌酸酐濃度與年齡之間的正相關(guān)被認為是六個不同研究隊列中的一個常見表型。沒有其他尿液或血清代謝物的測定與年齡有關(guān)。代謝物與性別的關(guān)系如圖3所示。18種尿液或血清代謝物中有15種與性別有關(guān)。
圖3. 性別與兒童血清和尿液代謝物的相關(guān)性
根據(jù)協(xié)變量調(diào)整后的回歸模型，發(fā)現(xiàn)45種尿液或血清代謝產(chǎn)物與BMI z-score相關(guān)。
圖4. 尿液和血清代謝產(chǎn)物與BMI z-score相關(guān)分析
膳食攝入
通過分析發(fā)現(xiàn)57種代謝物與膳食相關(guān)。尿液代謝物，發(fā)現(xiàn)肌酸與肉類攝入量呈正相關(guān)。馬尿酸與水果和蔬菜攝入量均呈正相關(guān)。脯氨酸甜菜堿、N -甲基煙酸和酰基肌醇與水果攝入量呈正相關(guān)，谷氨酰胺、丙氨酸和亮氨酸與水果攝入量呈負相關(guān)。此外，泛酸鹽和乙酸鹽與乳制品和馬鈴薯的攝取量呈正相關(guān)。
血清代謝物，發(fā)現(xiàn)12種甘油磷脂酰膽堿與魚類攝入有關(guān)。4種甘油磷脂酰膽堿與肉類攝入呈正相關(guān)。5種甘油磷脂酰膽堿與甜味攝入呈負相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)乙酰氯鳥氨酸與水果攝入量呈正相關(guān)，兩種酰肉堿(C5:1, C6:1)和一種鞘脂質(zhì)(SM (OH) C16:1)與飲料(軟飲料和碳酸飲料)呈負相關(guān)。
圖5. 代謝物與飲食攝入頻率有關(guān)
血清和尿液代謝的相關(guān)性
代謝物之間的相互關(guān)聯(lián)往往傳遞著生物途徑信息;因此，對血清和尿液數(shù)據(jù)分別進行代謝物兩兩相關(guān)分析。同一類化合物的血清代謝物之間存在顯著相關(guān)性，如圖6。發(fā)現(xiàn)甘油磷脂，氨基酸和酰基肉堿具有最強的相關(guān)性簇。
圖6. 血清代謝相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖（基于代謝物兩兩相關(guān)“edge”＜-0.5或＞0.65）
尿液代謝物的相關(guān)性熱圖如圖7.正相關(guān)包括亮氨酸與纈氨酸(r = 0.56),乙酸和琥珀酸(r = 0.32),甲酸和乙酸(r = 0.17)等。負相關(guān)包括4-脫氧蘇氨酸與下列幾種氨基酸：蘇氨酸/乳酸、丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸(r = 0.17 ~ 0.42)。
圖7. 尿液代謝物相關(guān)性熱圖
研究結(jié)論
本研究鑒定了6個歐洲國家兒童血清和尿液中代謝物主要成分。典型但并非普遍情況下，代謝組與年齡、性別、BMI指數(shù)和飲食習慣相關(guān)。尿液和血清代謝表型的代謝物間相關(guān)性分析顯示了潛在的通路關(guān)聯(lián)，并且人群特異性差異(人口統(tǒng)計學、飲食和原產(chǎn)國)在血清中比在尿液代謝譜中得到了更好的捕捉。本研究建立了一個在多個歐洲健康兒童人群的尿液和血清參考代謝組資源。這為今后的工作提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)，以便確定代謝譜的效用用于監(jiān)測或預(yù)測環(huán)境和其他接觸物對人類生物學和兒童健康的影響。
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