在癌癥治療過(guò)程中，很多時(shí)候患者的疾病會(huì)發(fā)生惡化，那么癌癥惡化的原因是什么？科學(xué)家們又該如何去應(yīng)對(duì)呢？本文中，小編整理了多篇文章，解讀科學(xué)家們?cè)诎┌Y惡化研究領(lǐng)域取得的重要成果，分享給大家！
【1】Breast Cancer Res：新模型揭示乳腺癌惡化機(jī)制
doi：10.1007/s10585-019-09968-z
在最近一項(xiàng)研究中，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的科學(xué)家確定了調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞向重要器官傳播的關(guān)鍵生物途徑，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)減緩或預(yù)防乳腺癌轉(zhuǎn)移的新療法的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。
癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞向其他器官的擴(kuò)散的過(guò)程，一旦疾病擴(kuò)散，癌癥治愈的可能性就會(huì)大大降低。事實(shí)上，幾乎所有乳腺癌死亡都是由重要器官內(nèi)的轉(zhuǎn)移引起的。研究人員旨在更好地了解癌癥特異性和器官特異性基因組特性對(duì)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響。
【2】Cell：基質(zhì)細(xì)胞影響胰腺癌細(xì)胞的增殖與惡化
doi：10.1016/j.cell.2019.05.012
馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）癌癥中心的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，腫瘤內(nèi)基質(zhì)可以影響個(gè)體癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的能力。他們的報(bào)告詳細(xì)描述了腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量如何改變個(gè)體腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的模式，并可能為這種難以治療的癌癥提供改進(jìn)的治療方法。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Cell》雜志上。
“我們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞可以根據(jù)周圍細(xì)胞的類型表現(xiàn)出不同的行為，這可以解釋為什么有些細(xì)胞會(huì)對(duì)化學(xué)療法和放射療法做出反應(yīng)，有些則不能。我們還發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的細(xì)胞類型，能夠同時(shí)復(fù)制和移動(dòng)，激活MAPK和STAT3信號(hào)通路，并通過(guò)聯(lián)合使用MAPK和STAT3抑制劑殺死，這表明了一種潛在的治療策略?！?/span>
胰腺腫瘤的基質(zhì)主要由稱為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的結(jié)締組織細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成。雖然一些研究表明胰腺CAFs有助于癌癥的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，但其他人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)減少CAF導(dǎo)致更具攻擊性的腫瘤行為。這些發(fā)現(xiàn)以及胰腺腫瘤內(nèi)基質(zhì)含量的變化表明CAF與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用是復(fù)雜的。
【3】Mol Cancer Res： 新研究揭示導(dǎo)致前列腺癌惡化的蛋白分子
doi：10.1158/1541-7786.MCR-18-1279
波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（BUSM）的研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷特定蛋白質(zhì)可能具有預(yù)防惡性前列腺癌（CRPC）惡化的效果。研究人員長(zhǎng)期研究了三個(gè)密切相關(guān)的蛋白家族，稱為BET溴結(jié)構(gòu)域蛋白，由調(diào)節(jié)基因表達(dá)的BRD2，BRD3和BRD4組成。 這些研究人員現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)抑制蛋白質(zhì)BRD4具有調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲的能力。
CRPC是一種高度侵襲性的前列腺癌，常常導(dǎo)致致死性轉(zhuǎn)移的發(fā)展。 CRPC患者的治療方案通常包括破壞雄激素受體（AR）信號(hào)傳導(dǎo)。并且雖然平均有效期為兩三年，但由于對(duì)AR的獲得性抗性機(jī)制，因此并不總是有效。
【4】Nat Commun：黑色素納米顆粒有助于緩解癌癥的惡化
doi：10.1038/s41467-019-09034-y
黑色素通過(guò)吸收光能并將其轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)保護(hù)我們免受太陽(yáng)的破壞性射線。最近一項(xiàng)研究證明，這可以使其成為腫瘤診斷和治療中非常有效的工具?？茖W(xué)家設(shè)法制造了負(fù)載黑色素的細(xì)胞膜衍生納米粒子，這種納米粒子改善了動(dòng)物模型中的腫瘤成像，同時(shí)也減緩了腫瘤的生長(zhǎng)。
納米粒子被認(rèn)為是對(duì)抗腫瘤的有前途的武器，因?yàn)槟[瘤組織比健康細(xì)胞更容易吸收它們，因?yàn)樗鼈兊难芟到y(tǒng)更具滲透性。外膜囊泡（OMV）提供了一個(gè)很好的例子，它基本上是被細(xì)菌膜包圍的小氣泡。這些20至200納米的顆粒是令人感興趣的，因?yàn)樗鼈兪巧锵嗳莸模缮锝到獾?，并且即使在大量的情況下也可以容易且廉價(jià)地在細(xì)菌中生產(chǎn)。一旦裝載藥用活性劑，它們易于給藥。
【5】Gene Dev：CDK12蛋白在癌癥惡化過(guò)程中的新作用
doi：10.1101/gad.322339.118
眾所周知，轉(zhuǎn)移性卵巢癌，前列腺癌和乳腺癌難以治療并且是致命的?，F(xiàn)在，Salk研究所的研究人員揭示了CDK12蛋白在癌癥惡化過(guò)程中的新作用。該研究結(jié)果發(fā)表于2019年4月1日的《Genes＆Development》雜志上?！按蠹s3-5％的前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌包含CDK12基因的突變，最近的研究表明，這一亞群細(xì)胞對(duì)免疫治療藥物有獨(dú)特的反應(yīng)，而大多數(shù)這些癌癥都沒(méi)有反應(yīng)，”作者說(shuō)道：“這表明，對(duì)于大多數(shù)缺乏CDK12突變的癌癥，CDK12的化學(xué)抑制劑可用于使癌癥更容易被化療藥物殺死，并且對(duì)免疫療法治療也可能更敏感?！?/span>
通過(guò)分析CDK12在保護(hù)細(xì)胞免于化療中的作用，該小組發(fā)現(xiàn)了一組由CDK12控制的新基因，包括許多受另一種叫做mTORC1的蛋白質(zhì)調(diào)控的基因，這種蛋白質(zhì)可控制癌細(xì)胞的新陳代謝。盡管CDK12主要位于細(xì)胞核中，但它與mTORC1一起控制翻譯過(guò)程 - 這是在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生新蛋白質(zhì)的重要步驟。
【6】Science：揭示兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡化和消退的分子機(jī)制
doi：10.1126/science.aat6768
周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（peripheral nervous system tumors）是一種最常見(jiàn)的兒童腫瘤類型，雖然其中一些腫瘤會(huì)在沒(méi)有治療的情況下自行消失，比如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，但其它腫瘤即使經(jīng)過(guò)強(qiáng)化治療也會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Science上的研究報(bào)告中，來(lái)自德國(guó)科隆大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭開(kāi)了不同腫瘤亞型和其預(yù)后背后的特殊遺傳因子，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者疾病的臨床進(jìn)展過(guò)程，并對(duì)患者采取合適的療法進(jìn)行治療。
研究者Johannes Schulte博士表示，本文研究結(jié)果或能提供一種新方法來(lái)對(duì)不同的神經(jīng)母細(xì)胞瘤表型進(jìn)行分類，同時(shí)還能幫助我們成功解析神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遺傳代碼；文章中，研究人員鑒別出了RAS和p53癌癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的突變，這兩種通路發(fā)生改變與患者不良預(yù)后直接相關(guān)；此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，有些攜帶突變的患者還會(huì)發(fā)生腫瘤的自行消退，只有將這些癌癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的遺傳數(shù)據(jù)與負(fù)責(zé)維持端粒長(zhǎng)度機(jī)制的信息相結(jié)合，研究人員才能夠深入理解產(chǎn)生不同神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型的機(jī)制，同時(shí)也有望幫助開(kāi)發(fā)改善患者治療的精準(zhǔn)化療法。
【7】JCI：激素療法導(dǎo)致前列腺癌惡化
doi：10.1172/JCI99397
Cedars-Sinai的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，前列腺癌有時(shí)可以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的激素療法產(chǎn)生不良反應(yīng)，導(dǎo)致癌癥擴(kuò)散。他們的研究結(jié)果還指出，一種簡(jiǎn)單的血液檢查可以幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)何時(shí)會(huì)出現(xiàn)這種類型的激素治療耐受性即惡化風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，前列腺癌是男性癌癥死亡的第二大原因，僅次于肺癌，每年在美國(guó)造成近3萬(wàn)人死亡。在早期階段，最常見(jiàn)的類型腺癌是可治愈的，并且通常對(duì)靶向雄激素治療反應(yīng)良好。
然而，在某些患者中，癌癥對(duì)雄激素靶向治療具有抵抗性，并且癌細(xì)胞會(huì)有復(fù)發(fā)或擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。該研究表明，這種抗藥性的一個(gè)可能原因似乎是該療法導(dǎo)致一些腺癌細(xì)胞成為神經(jīng)內(nèi)分泌癌類細(xì)胞，這種罕見(jiàn)類型通常出現(xiàn)在不到1%的前列腺癌患者中。
【8】Nat Commun：診斷乳腺癌的惡化的首個(gè)生物標(biāo)志物
doi：10.1038/s41467-018-05742-z
三陰性乳腺癌是最罕見(jiàn)，但也是最具侵略性和難以治療的乳腺癌類型。對(duì)于這種類型的癌癥，研究人員迄今沒(méi)有找到針對(duì)預(yù)后或?qū)Σ煌委煼磻?yīng)的可能性對(duì)患者進(jìn)行分類的標(biāo)記物。最近，來(lái)自西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）的研究人員在《Nature Communications》雜志上發(fā)表的研究成功地找到了分類的標(biāo)志物，這是第一次將可治愈的患者與可能復(fù)發(fā)的患者區(qū)分開(kāi)來(lái)。它還確定了新的藥理學(xué)指標(biāo)，并表明在有這些指標(biāo)的患者中，與現(xiàn)有藥物聯(lián)合治療可能是有效的。
具體而言，他們鑒定出六種蛋白激酶，其功能狀態(tài)可預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌的演變。此外，研究人員已經(jīng)找到了在醫(yī)院中檢測(cè)上述蛋白質(zhì)的方法，因此在未來(lái)它可能會(huì)發(fā)展成為一種常規(guī)的臨床試驗(yàn)，就像今天任何腫瘤的遺傳譜分析一樣。幾十年來(lái)對(duì)癌癥基因組學(xué)的研究已經(jīng)在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了顯性基因突變，這些突變決定了腫瘤的進(jìn)展并指導(dǎo)了個(gè)性化治療途徑的設(shè)計(jì)。這類針對(duì)每種腫瘤的特定療法比傳統(tǒng)化學(xué)療法更有效，也是近年來(lái)在癌癥治療中取得的進(jìn)步的主要原因。
【9】Oncotarget：mir-24-3p是乳腺癌的惡化的早期診斷標(biāo)志
doi：10.18632/oncotarget.24403
盡管美國(guó)目前對(duì)于乳腺癌的治療手段已經(jīng)有了明顯的提升，但去年因乳腺癌惡化死亡的患者人數(shù)依然達(dá)到了40610人。因此，目前急需鑒定出新的預(yù)測(cè)乳腺癌惡化的標(biāo)志物，從而能夠提高個(gè)體化治療的效果以及對(duì)早期乳腺癌患者進(jìn)行及時(shí)的治療。
此外，目前我們對(duì)于單個(gè)miRNA以及miRNA標(biāo)志在乳腺癌惡化的過(guò)程中的作用機(jī)制了解得仍不夠深入。利用RNA測(cè)序的技術(shù)，來(lái)自紐約大學(xué)、MD Anderson癌癥中心以及麻省醫(yī)學(xué)院的研究者們共同鑒定出miR-24-3p是乳腺癌惡化的新型生物標(biāo)志物。首先，作者對(duì)早期乳腺癌以及惡化乳腺癌樣本中的mi RNA的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)。事實(shí)上，mir-24-3p的過(guò)表達(dá)主要影響了細(xì)胞的癌化以及蛋白聚糖的合成過(guò)程。
【10】Nat Med：受癌基因影響的免疫環(huán)境調(diào)控了前列腺癌的惡化
doi：10.1038/nm.4463
癌癥免疫療法，即通過(guò)激活患者的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥，是如今癌癥治療領(lǐng)域革命性的突破。然而，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明只有一小部分患者對(duì)該療法有陽(yáng)性的結(jié)果，因此，不同類型癌癥的差異性或許是免疫療法廣譜性不足的原因。
如今，來(lái)自BIDMC的研究者們發(fā)現(xiàn)前列腺癌的遺傳差異決定了原發(fā)性前列腺腫瘤浸潤(rùn)組織中免疫細(xì)胞的組成。這些免疫細(xì)胞反過(guò)來(lái)能夠影響腫瘤的發(fā)展以及治療后的效果。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Nature Medicine》雜志上。研究結(jié)果表明，基于這一認(rèn)識(shí)能夠更好地會(huì)患者提供靶向性的治療方法，從而提高癌癥的治療效果。
前列腺癌是美國(guó)男性中第三高發(fā)的癌癥，一系列基因突變都會(huì)影響該疾病的發(fā)生。例如，腫瘤抑制因子PTEN的缺失往往是導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的原因。此外，研究者們認(rèn)為腫瘤微環(huán)境，例如血管、免疫細(xì)胞、信號(hào)分子以及其它腫瘤相關(guān)因子，對(duì)于癌癥的發(fā)展以及治療效果都有重要的作用。
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