復(fù)雜有機(jī)體中的細(xì)胞會(huì)死亡從來就不會(huì)令人驚訝，畢竟所有生物都會(huì)死亡。也許令人意想不到的是，在發(fā)育過程中，細(xì)胞以一種程序化的方式死亡。這種細(xì)胞死亡最初是根據(jù)垂死細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征定義的，并于1972年被命名為“細(xì)胞凋亡”。
到20世紀(jì)80年代，細(xì)胞凋亡的第一個(gè)生化標(biāo)志物已經(jīng)出現(xiàn)，它的分子機(jī)理也被探究。
細(xì)胞凋亡在確定的發(fā)育階段是可誘導(dǎo)和/或預(yù)測(cè)的事實(shí)，以及它在垂死細(xì)胞中主動(dòng)發(fā)揮作用的觀點(diǎn)導(dǎo)致人們努力在遺傳學(xué)和生物化學(xué)上分析這個(gè)過程?？梢哉f，對(duì)被鑒定出的基因進(jìn)行分子表征方面的技術(shù)進(jìn)步以及將這些方法成功地應(yīng)用于基本生物過程（比如，細(xì)胞周期）導(dǎo)致了細(xì)胞死亡研究的“復(fù)興”。 在1990年至2010年的二十年間，關(guān)于受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡的論文呈指數(shù)增長(zhǎng)，占據(jù)了科學(xué)文獻(xiàn)的重要部分，而且在過去的十年中，這一比例趨于穩(wěn)定（并且繼續(xù)保持下去）。
每十年關(guān)于細(xì)胞死亡的論文，在Pudmed網(wǎng)站上在每個(gè)時(shí)間段利用細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡進(jìn)行搜索獲得的結(jié)果總數(shù)除以這個(gè)時(shí)間段的年數(shù)，所獲得的數(shù)值無疑被低估了，圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。
在科學(xué)家們期待下一個(gè)十年細(xì)胞死亡研究的開始之際，對(duì)這一成熟領(lǐng)域的現(xiàn)狀進(jìn)行評(píng)估，并提出一些有潛力塑造未來進(jìn)展的基本問題，或許是有益的。
在一篇發(fā)表在Cell期刊上的觀點(diǎn)類型論文中，美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系的Douglas R. Green欣然承認(rèn)，構(gòu)成讀者探索基礎(chǔ)的問題僅僅是基于一個(gè)人的意見，如果經(jīng)驗(yàn)是一種指導(dǎo)，那么它很可能充其量只是對(duì)未來發(fā)現(xiàn)的適度預(yù)測(cè)。也就是說，問題驅(qū)使人們的探索欲：一個(gè)好的問題是知識(shí)的一半。本文有五個(gè)問題，或者說是謎題。這些謎題可能會(huì)為未來十年的細(xì)胞死亡研究提供指導(dǎo)。
這五個(gè)謎題分別是：
（1）死亡有多致命？（How Deadly Is Death?）；
（2）什么時(shí)候毒素是無毒的？（When Is a Toxin Not Toxic?）；
（3）重要的東西有多可有可無？（How Dispensable Is Something that Is Essential?）；
（4）如果一個(gè)細(xì)胞在身體的森林中死亡，它會(huì)發(fā)出聲音嗎？（If a Cell Dies in the Forest of the Body, Does It Make a Sound?）；
（5）痛苦的醫(yī)生們記錄下了一批批由卑鄙行為導(dǎo)致的死亡，有多少卑鄙的行為可以被醫(yī)生記錄下來？（Distressed Doctors Document Directed Deaths by Dastardly Deeds in Droves. How Many Dastardly Deeds Can Documenting Doctors Dictate?）
在進(jìn)入未知領(lǐng)域之前，簡(jiǎn)要介紹一下科學(xué)家們對(duì)細(xì)胞死亡的理解可能會(huì)有所幫助。在這篇論文中，Green著重關(guān)注“主動(dòng)性的”細(xì)胞死亡，即細(xì)胞通過分子途徑參與其自身的死亡。從表面上看，將主動(dòng)性細(xì)胞死亡的分子途徑劃分為：（1）涉及似乎經(jīng)進(jìn)化后促進(jìn)細(xì)胞死亡（“自殺”）的過程的分子途徑；（2）涉及阻止保持細(xì)胞完整性的過程的分子途徑，當(dāng)這些過程受到破壞時(shí)，作為細(xì)胞活躍的生理狀態(tài)的結(jié)果，細(xì)胞死亡發(fā)生了（“破壞”）。至少對(duì)Green而言，這種劃分是有用的。這種破壞就好比是移除鐵路的枕木僅會(huì)“殺死”正在積極移動(dòng)的火車。
主動(dòng)性的細(xì)胞死亡，以多種形式存在，是一個(gè)基本的生物學(xué)過程。過去幾十年的研究探索了細(xì)胞死亡的功能和后果，并闡明了幾個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞死亡途徑。通過著重關(guān)注主要存在于哺乳動(dòng)物中的四種主動(dòng)性細(xì)胞死亡類型---細(xì)胞凋亡（apoptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）、細(xì)胞焦亡（pyroptosis）和鐵死亡（ferroptosis），這篇論文探究了未來可能的研究方向，這可能有助解答這些謎題，或者至少引發(fā)新的謎題。相關(guān)論文發(fā)表在2019年5月16日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles”。
在這四種主動(dòng)性細(xì)胞死亡中，細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡屬于自殺類型的細(xì)胞死亡，而鐵死亡屬于破壞類型的細(xì)胞死亡。
細(xì)胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動(dòng)的過程，而是主動(dòng)過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過程。細(xì)胞凋亡是一種多基因嚴(yán)格控制的過程。這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。而細(xì)胞凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系，腫瘤、自身免疫性疾病等。能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡的因素很多，如射線和藥物等。
壞死性凋亡是一種不同于凋亡和壞死的新型細(xì)胞死亡途徑。它的發(fā)生取決于RIP1（受體相互蛋白1）的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，可利用RIP1活性抑制加以阻斷。在凋亡發(fā)生條件缺乏，特別是含caspase抑制劑的條件下，通過TNF-a，F(xiàn)asL和TRAIL配體的結(jié)合，激活死亡受體，進(jìn)而誘導(dǎo)壞死性凋亡。它是一種重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，在腦缺血、心急缺血、急性和慢性神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等多種人類病理活動(dòng)中起著重要作用。
細(xì)胞焦亡是一種最近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)，在拮抗感染和內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生得更快，并會(huì)伴隨大量促炎癥因子的釋放。
鐵死亡是2012年新發(fā)現(xiàn)的一種不同于細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)性死亡形式，主要通過鐵離子聚集和脂質(zhì)過氧化所引起。鐵死亡與腫瘤耐藥、神經(jīng)退行性疾病、腎臟疾病密切相關(guān)，成為細(xì)胞死亡領(lǐng)域研究新熱點(diǎn)。鐵死亡不能被細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和細(xì)胞自噬的抑制劑所抑制，卻可以被鐵螯合劑和抗氧化劑等所抑制。
鐵死亡，圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。
雖然存在其他不同形式的細(xì)胞死亡，但是對(duì)上面這四種細(xì)胞死亡類型的著重關(guān)注將有助于限制科學(xué)家們的討論，并允許對(duì)它們進(jìn)行比較。此外，在很大程度上，這些問題是在哺乳動(dòng)物中細(xì)胞死亡發(fā)生的背景下提出的。盡管許多機(jī)制在整個(gè)動(dòng)物界都是保守的(有時(shí)甚至在動(dòng)物界之外也是保守的)，但是在其他生物體中，這些分子通路在連接方式的差異可能會(huì)混淆人們的思考，因此，通過在本文中著重關(guān)注主要存在于哺乳動(dòng)物中的主動(dòng)性細(xì)胞死亡，這種情形在很大程度上就可以避免。
本文中給出的這些謎題可能有些愚蠢，但是這些問題和即將到來的答案肯定不會(huì)。細(xì)胞死亡是一個(gè)基本的生物學(xué)過程，因此，對(duì)它的研究已經(jīng)并將繼續(xù)對(duì)生理學(xué)和病理學(xué)過程具有重要意義。在1897年的一封信中，馬克吐溫打趣道，“關(guān)于我死亡的報(bào)道有些夸張”。對(duì)于那些認(rèn)為細(xì)胞死亡研究正在消亡的人來說，情況可能也是如此。正如Green所希望的那樣，對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制和功能的研究是活躍的、良好的和蓬勃發(fā)展的。
參考文獻(xiàn)：
Douglas R. Green. The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024.
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