本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀科學(xué)家們?nèi)绾瓮ㄟ^繪制圖譜來揭示多種疾病的發(fā)病機(jī)制及如何有效加速新型療法的開發(fā)，與大家一起學(xué)習(xí)！
【1】Genome Biol：新圖譜揭示表觀遺傳學(xué)與疾病之間的關(guān)系
doi：10.1186/s13059-019-1708-1
近日，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究提供了加速表觀遺傳學(xué)和人類疾病研究的“藍(lán)圖”，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Genome Biology雜志上。
表觀遺傳學(xué)是一種用于分子標(biāo)記DNA的系統(tǒng) - 它告訴身體中的不同細(xì)胞哪種基因在該細(xì)胞類型中打開或關(guān)閉。但是表觀遺傳學(xué)的細(xì)胞特異性使得相關(guān)研頗具挑戰(zhàn)。文章中，研究者確定了基因組的特殊區(qū)域，并通過血液樣本推斷全身的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，使科學(xué)家能夠進(jìn)行測試對于表觀遺傳病的原因。為此，他們專注于最穩(wěn)定的表觀遺傳調(diào)控形式- DNA甲基化。
【2】Cell：通過構(gòu)建胰腺癌干細(xì)胞分子依賴性圖譜，揭示胰腺癌治療新策略
doi：10.1016/j.cell.2019.03.010
耐藥性和癌癥復(fù)發(fā)仍然是胰腺癌治療所面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過使用RNA測序（RNA-seq）、染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）和全基因組CRISPR分析來繪制胰腺癌干細(xì)胞的分子依賴性圖譜，其中胰腺癌干細(xì)胞是優(yōu)先驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的高度治療抵抗性細(xì)胞，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Cell期刊上。
這種整合的基因組方法揭示了胰腺癌上皮細(xì)胞對免疫調(diào)節(jié)信號(hào)的意外利用。特別是，已知能促進(jìn)炎癥和T細(xì)胞分化的細(xì)胞核激素受體RORγ（retinoic-acid-receptor-related orphan receptor gamma， 視黃酸受體相關(guān)孤兒受體γ）在胰腺癌進(jìn)展過程中被上調(diào)，而且針對它的遺傳抑制和藥物抑制都會(huì)導(dǎo)致胰腺癌生長出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷和生存率的顯著提高。
【3】Science：新的ALS基因表達(dá)圖譜為疾病進(jìn)展提供了前所未有的細(xì)節(jié)
doi：10.1126/science.aav9776
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國紐約基因組中心等機(jī)構(gòu)研究人員利用新技術(shù)繪制出脊髓樣本的基因表達(dá)圖譜，這就為肌肉側(cè)索硬化癥（ALS，也稱漸凍人癥）患者的疾病發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制提供了新的見解。他們將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（spatial transcriptomics）和一種新的計(jì)算方法結(jié)合在一起，獲得脊髓中將近1.2萬個(gè)基因在時(shí)間和空間上的基因表達(dá)測量值。結(jié)果就是產(chǎn)生一種新的多維基因表達(dá)圖譜。這種基因表達(dá)圖譜提供了史無前例的細(xì)節(jié)和規(guī)模，并且提供了一個(gè)以前無法獲得的關(guān)于ALS疾病進(jìn)展的觀點(diǎn)，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。
這些研究人員描述了這種時(shí)空基因表達(dá)圖譜如何揭示利用傳統(tǒng)測序方法無法觀察到的ALS疾病的早期變化。他們還開發(fā)出新的計(jì)算方法來揭示疾病驅(qū)動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所有細(xì)胞類型的許多信號(hào)通路的活性變化，這可能為開發(fā)治療方法和診斷方法提供新的靶標(biāo)。
【4】Nat Genet：繪制食管癌風(fēng)險(xiǎn)基因圖譜有望幫助尋找新型藥物靶點(diǎn)
doi：10.1038/s41588-018-0331-5
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報(bào)告中，來自劍橋大學(xué)的科學(xué)家們通過研究成功對食管癌患者進(jìn)行分類，這或許能幫助研究者開發(fā)出除標(biāo)準(zhǔn)化療、放療及手術(shù)之外新型食管癌個(gè)體化療法。
文章中，研究人員利用全基因組測序和全外顯子組測序技術(shù)對食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，OAC）患者機(jī)體的突變進(jìn)行圖譜繪制；食管腺癌是食管癌的主要類型；研究人員在99%的患者中都發(fā)現(xiàn)了食管腺癌的驅(qū)動(dòng)突變，而且超過50%的患者都對臨床試驗(yàn)中的乳腺癌藥物（CDK4/6抑制劑）比較敏感，這就意味著研究人員有望在1-2年內(nèi)進(jìn)行食管癌患者的II/III期臨床試驗(yàn)。
【5】Science：發(fā)布首個(gè)全分辨率的人類基因組遺傳圖譜
doi：10.1126/science.aau1043
在一項(xiàng)新的研究中，來自冰島基因解碼公司（deCODE genetics）、冰島大學(xué)和雷克雅未克大學(xué)的研究人員發(fā)布了首個(gè)使用全基因組序列數(shù)據(jù)開發(fā)出來的全分辨率人類基因組遺傳圖譜。該圖譜提供了迄今為止關(guān)于人類進(jìn)化的兩個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之間的位置、速率和關(guān)聯(lián)性的最詳細(xì)觀察：重組（recombination）---在卵子和精子形成中發(fā)生的基因組重組；并且新發(fā)突變（de novo mutation）---在我們的每個(gè)基因組中出現(xiàn)了幾十個(gè)通常很小的變異，而且我們沒有從父母那里遺傳這些變異。這些過程共同確保每個(gè)人都是我們物種的獨(dú)特版本，不過新發(fā)突變也是兒童罕見疾病的主要原因，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。
這篇論文介紹了冰島基因解碼公司利用冰島獨(dú)特的群體遺傳資源構(gòu)建出的最新基因組遺傳圖譜，并提供給科學(xué)界。2002年利用6000個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記發(fā)布的首個(gè)人類基因組遺傳圖譜有助于正確地組裝第一個(gè)參考基因組。
【6】Nat Genet：科學(xué)家成功繪制出了影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的遺傳圖譜
doi：10.1038/s41588-018-0302-x
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報(bào)告中，來自蒙特利爾猶太綜合醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究成功繪制出了與估算骨密度（BMD，bone mineral density）相關(guān)的遺傳因子圖譜，骨密度是臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥最相關(guān)的因子之一；文章中，研究人員鑒別出了518個(gè)基因組位點(diǎn)（其中301個(gè)位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的），這或許能夠解釋與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的20%的遺傳突變，鑒別出如此多的遺傳因素或有望幫助未來幫助研究人員開發(fā)出新型靶向性療法來治療骨質(zhì)疏松癥并降低人群骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
研究者Brent Richards博士表示，本文研究結(jié)果或能明顯推動(dòng)科學(xué)家們開發(fā)新型的骨質(zhì)疏松癥療法，鑒別出影響骨密度的一類遺傳改變或許也能作為新型的藥物靶點(diǎn)來幫助制定骨質(zhì)疏松性骨折的新型預(yù)防策略。骨質(zhì)疏松癥是一種非常常見的年齡相關(guān)性疾病，其主要表現(xiàn)為機(jī)體骨強(qiáng)度的進(jìn)行性降低，會(huì)明顯增加個(gè)體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。尤其在老年人中，骨折會(huì)給其健康帶來嚴(yán)重的后果，包括增加老年人的死亡率等，在所有的患者中，骨折也常常是醫(yī)院住院和患者長期康復(fù)的主要負(fù)擔(dān)。
【7】Cell：科學(xué)家有望成功繪制出人類大腦神經(jīng)系統(tǒng)詳細(xì)圖譜 或能闡明多種神經(jīng)性疾病的發(fā)生根源
doi：10.1101/294918
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell上研究報(bào)告中，來自瑞典卡羅琳學(xué)院的研究人員通過研究繪制出了小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中多種細(xì)胞類型的系統(tǒng)且全面詳細(xì)的圖譜，該圖譜或能為研究人員提供揭示機(jī)體神經(jīng)性疾病起源的線索，此外，研究人員還能利用相同的方法來繪制出關(guān)于人類大腦的詳細(xì)圖譜。
大腦神經(jīng)系統(tǒng)中含有上千種不同類型的神經(jīng)元細(xì)胞、免疫細(xì)胞、支持性的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及組成血管和膜的特殊細(xì)胞等，我們對這些類型細(xì)胞的了解主要來自于顯微鏡，其能為我們提供關(guān)于細(xì)胞形狀的信息、并檢測特定的蛋白質(zhì)，從電生理學(xué)角度來講，細(xì)胞是根據(jù)其電學(xué)特性來區(qū)分的。然而，這些方法非常有限，而且目前研究人員并沒有繪制出組成哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的多種細(xì)胞類型的圖譜。
【8】Nat Med：重磅！科學(xué)家首次繪制出肺部腫瘤的完整細(xì)胞圖譜
doi：10.1038/s41591-018-0096-5
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報(bào)告中，來自魯汶大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研對數(shù)千個(gè)健康和癌變的肺部細(xì)胞進(jìn)行研究，首次開發(fā)出了肺部腫瘤細(xì)胞的全面圖譜，研究人員對52種不同的細(xì)胞類型進(jìn)行了區(qū)分，研究結(jié)果表明，肺部腫瘤或許遠(yuǎn)比我們認(rèn)為的要復(fù)雜的多，同時(shí)研究人員還希望基于本文研究結(jié)果來開發(fā)出有效治療多種肺癌的新型療法。
目前盡管科學(xué)家們在抗癌斗爭中取得了巨大進(jìn)展，但在細(xì)胞層面上對腫瘤進(jìn)行科學(xué)理解還相對有限，隨著諸如單細(xì)胞測序、大數(shù)據(jù)分析以及高級生物信息學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展，如今研究人員就能夠在高分辨率模式下對微環(huán)境中的單一細(xì)胞進(jìn)行研究，并且理解細(xì)胞的表型特征。
【9】Nat Commun：科學(xué)家成功繪制出與人類黑色素瘤發(fā)生相關(guān)DNA損傷圖譜
doi：10.1038/s41467-018-05064-0
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自華盛頓州立大學(xué)和喬治亞州立大學(xué)的科學(xué)家們通過聯(lián)合研究繪制出了黑色素瘤復(fù)發(fā)性突變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)圖譜，黑色素瘤是一種人類最嚴(yán)重的皮膚癌。
這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，通過名為ETS的特定轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行的DNA結(jié)合作用或許會(huì)在暴露于紫外線（UV）的細(xì)胞中本身就處于突變狀態(tài)，隨著新型基因組圖譜繪制技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員理解為何會(huì)在特殊基因的ETS結(jié)合位點(diǎn)處發(fā)生突變，而這被認(rèn)為能夠驅(qū)動(dòng)人類黑色素瘤發(fā)生的開端。
【10】Science：首創(chuàng)膠質(zhì)瘤解剖轉(zhuǎn)錄圖譜，推動(dòng)膠質(zhì)瘤個(gè)性化治療
doi：10.1126/science.aaf2666
一個(gè)由美國和印度幾所研究所的研究人員組成的研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了首個(gè)人類惡性膠質(zhì)瘤的解剖轉(zhuǎn)錄圖譜，在他們最近發(fā)表在Science上的文章中，研究人員描述了他們?nèi)绾蝿?chuàng)造出這個(gè)圖譜以及它包含什么信息，這個(gè)項(xiàng)目叫做常春藤膠質(zhì)瘤圖譜項(xiàng)目（Ivy Glioblastoma Atlas Project）。
研究人員表示膠質(zhì)瘤是最惡性的一種腦瘤，就算是采用最先進(jìn)的治療方法進(jìn)行治療，大多數(shù)病人在診斷后一年之內(nèi)就會(huì)死亡。由于其獨(dú)特的性質(zhì)，研究人員認(rèn)為應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)有的研究力量得到一幅關(guān)于膠質(zhì)瘤的圖譜，這種圖譜不僅可以幫助現(xiàn)有正在進(jìn)行的研究，還可以幫助病人診斷和治療。
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