蛋白質(zhì)組學(xué)是中心法則的中間位置，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的核心內(nèi)容，為癌癥早期發(fā)現(xiàn)、良惡性診斷、分型和個(gè)性化用藥、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷等提供了更精確、更可靠的信息，使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更加精準(zhǔn)。
蛋白質(zhì)組學(xué)在醫(yī)學(xué)研究最常見(jiàn)的兩種模式：
一是通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、修飾組學(xué)尋找疾病發(fā)生發(fā)展的新型標(biāo)志物，這種研究思路就是通過(guò)收集血液、尿液等各種體液，通過(guò)4D-LFQ、Label-Free、TMT等高通量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)體液中的樣本進(jìn)行鑒定和定量，并結(jié)合PRM靶向蛋白質(zhì)組學(xué)對(duì)潛在標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證，目的是找到新型的用于疾病診斷、發(fā)展、分型、治療指癥以及預(yù)后的標(biāo)志物。研究的思路清晰，問(wèn)題在于大樣本的收集，分組以及臨床信息的采集和分析。
二是建立疾病或者研究主題的表達(dá)譜、分子機(jī)制和潛在靶點(diǎn)。這種研究思路在于通過(guò)檢測(cè)病理樣本與正常樣本間的蛋白表達(dá)差異或動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，尋找疾病相關(guān)的關(guān)鍵因子，再結(jié)合進(jìn)一步的機(jī)制研究，揭示關(guān)鍵因子的調(diào)控機(jī)制，全面的了解疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。
今天我們結(jié)合兩篇最新的高水平文章，來(lái)簡(jiǎn)單介紹一下。
1、Science Advances： 蛋白質(zhì)組學(xué)揭示癌癥的性別差異之謎
眾所周知，疾病存在性別差異。美國(guó)國(guó)家癌癥患者數(shù)據(jù)庫(kù)的分析數(shù)據(jù)顯示，男性比女性更容易患上癌癥，而且男性對(duì)癌癥的預(yù)后結(jié)果也比女性要差。然而導(dǎo)致這種差異的機(jī)制尚不清楚。
8月14日，國(guó)際專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊Science Advances上的一項(xiàng)研究，就從分子層面找出了一種潛在的機(jī)制。西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員，運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)等方法，鑒定出導(dǎo)致兩性腫瘤惡化程度不同的調(diào)節(jié)因子Phf7，可能是減輕腫瘤惡性程度的潛在靶點(diǎn)。
研究者利用模式生物黑腹果蠅（Drosophila melanogaster），以腦瘤為例考察了癌癥惡化的性別差異，通過(guò)在果蠅的腦中誘發(fā)出腫瘤，然后比較雌雄兩性中腫瘤的發(fā)展過(guò)程，結(jié)果表明雄性果蠅腦中的腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性。研究人員進(jìn)一步運(yùn)用TMT標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法，比較野生型與不同性別的腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，找出在雌性和雄性中明顯有差異的蛋白質(zhì)。
雄性果蠅（紅色）和雌性果蠅（藍(lán)色）的致死性惡性腦瘤的蛋白質(zhì)組學(xué)分析
研究共鑒定到7035種蛋白質(zhì)，并獲得了5985種蛋白質(zhì)的可靠定量數(shù)據(jù)。127種蛋白質(zhì)在雄性和雌性中表達(dá)水平顯著不同，其中66種蛋白質(zhì)在雄性中表達(dá)較多，61種在雌性中過(guò)度表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，Phf7蛋白（PHD finger protein 7）在雄性果蠅的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)明顯高于雌性。當(dāng)把雄性果蠅體內(nèi)的這種蛋白質(zhì)去除后，原先侵襲性強(qiáng)、容易惡化的腫瘤特征得到了有效抑制。雄性果蠅的致死率從93%銳減到38%，與雌性果蠅接近。
值得注意的是，盡管這些潛在的調(diào)節(jié)因子是在果蠅模型中發(fā)現(xiàn)的，很多蛋白質(zhì)在進(jìn)化上高度保守，同源蛋白同樣存在于人類(lèi)體內(nèi)。如Phf7蛋白存在于男性的生殖細(xì)胞中，與侵襲性較高的男性腫瘤有關(guān)。因此，研究有助于通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥性別差異的關(guān)鍵蛋白，從而減輕與個(gè)體性別有關(guān)的惡化程度。
2、J Pineal Res：周舟組揭示褪黑素通過(guò)調(diào)控SERPINA3N依賴性神經(jīng)炎癥拮抗TMT引起神經(jīng)毒性
三甲基氯化錫（ Trimethyltin Chloride, TMT）是一種劇毒重金屬化合物，能通過(guò)呼吸道、消化道及皮膚進(jìn)入體內(nèi)蓄積，半衰期長(zhǎng)，造成毒性損傷。大量流行病學(xué)證據(jù)表明，TMT暴露是阿爾茲海默癥等退行性神經(jīng)疾病的高危因素之一，但是TMT神經(jīng)毒性機(jī)制復(fù)雜，分子水平目前仍缺乏深入的研究。褪黑素（Melatonin）是由松果腺和其他器官合成，具有如調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，清除自由基和對(duì)抗炎癥等多種生物學(xué)功能的生理性激素。Melatonin是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥來(lái)拮抗TMT誘導(dǎo)的腦損傷尚未見(jiàn)研究報(bào)道。
2019年7月30日，浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院周舟教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)皮會(huì)豐副教授課題組合作在Journal of Pineal Research（IF 15.221）在線發(fā)表研究論文。研究首次報(bào)道褪黑素通過(guò)調(diào)控SERPINA3N-依賴性神經(jīng)炎癥，從而有效逆轉(zhuǎn)三甲基氯化錫引起的神經(jīng)毒性。
研究首先建立TMT急性暴露引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)melatonin能有效逆轉(zhuǎn)TMT急性暴露所造成的學(xué)習(xí)記憶損傷，并減少小鼠大腦海馬區(qū)神經(jīng)元丟失。隨后應(yīng)用TMT標(biāo)記定量的蛋白組學(xué)技術(shù)與生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SERPIAN3N是melatonin拮抗TMT引起神經(jīng)毒性的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)。
定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析小鼠海馬區(qū)差異蛋白
進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SERPINA3N特異性地表達(dá)于海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞，推測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞以及其相關(guān)神經(jīng)炎癥是TMT引起神經(jīng)毒性的罪魁禍?zhǔn)?。?shí)驗(yàn)結(jié)果表明，melatonin可以有效減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和向A1型轉(zhuǎn)化，同時(shí)減輕TMT引起的小鼠海馬區(qū)炎性因子與炎性相關(guān)趨化因子的釋放。當(dāng)小鼠海馬區(qū)過(guò)表達(dá)SERPINA3N蛋白后，有效阻斷了melatonin對(duì)TMT引起神經(jīng)毒性和神經(jīng)炎癥的保護(hù)作用，證明了抑制SERPINA3N依賴性神經(jīng)炎癥是melatonin拮抗TMT神經(jīng)毒性的關(guān)鍵。該研究為發(fā)現(xiàn)melatonin的多種生物學(xué)功能，以及臨床治療重金屬污染對(duì)公眾健康造成的損害提供了新的視角。
參考文獻(xiàn)
[1] Cristina Molnar, et al. (2019) The histone code reader PHD finger protein 7 controls sex-linked disparities in gene expression and malignancy in Drosophila, Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aaw7965[2] Yu Xi, et al. (2019) Inhibition of SERPINA 3N‐dependent neuroinflammation is essential for melatonin to ameliorate trimethyltin chloride‐induced neurotoxicity. Journal of Pineal Research.
原創(chuàng)： Dr.Proteomics 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與蛋白組學(xué)
浙公網(wǎng)安備33010802007965號(hào)