本期關(guān)鍵詞
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，獲得性TMZ耐藥，亞細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)，DHC2，XPC，CBX5
研究背景
多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦瘤形式，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最致命的癌癥。盡管在了解腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制方面取得了進(jìn)展，但大多數(shù)目前的治療仍然無(wú)效，包括靶向治療，例如EGFR和VEGF靶向藥物。
替莫唑胺（TMZ）是唯一一種可顯著延長(zhǎng)GBM患者總體生存期的化療藥物，但接受標(biāo)準(zhǔn)治療后中位生存期仍僅12-15個(gè)月。對(duì)TMZ治療的耐藥性是一個(gè)重要問(wèn)題，也是治療失敗的主要原因，克服TMZ耐藥性對(duì)于改善治療效果至關(guān)重要。
對(duì)TMZ治療缺乏反應(yīng)通常是由于腫瘤對(duì)藥物的內(nèi)在和獲得性耐藥。脫甲基化酶O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達(dá)是與TMZ內(nèi)在抗性有關(guān)的關(guān)鍵途徑。然而，大多數(shù)最初對(duì)TMZ有反應(yīng)的MGMT陰性GBM會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥性，從而導(dǎo)致治療失敗。獲得性抗藥性的分子機(jī)制仍然知之甚少，并且沒(méi)有相關(guān)的治療策略可以克服這種獲得性抗藥性。
南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白組學(xué)技術(shù)展開(kāi)了深入探討，近期，其研究成果發(fā)表于《BRAIN》（IF=11.8），中科新生命參與了label-free蛋白質(zhì)組學(xué)分析工作。下面讓小編帶您細(xì)讀這篇文獻(xiàn)。
Acquired temozolomide resistance in MGMT-deficient glioblastoma cells is associated with regulation of DNA repair by DHC2.
BRAIN.2019 IF=11.814
主要材料
人類(lèi)GBM細(xì)胞系：U87 和T98G；
分離自新鮮腫瘤組織的GBM原代細(xì)胞：GBM1和 GBM2GBM1和U87是MGMT-缺陷的GBM細(xì)胞；GBM2和T98G是MGMT-陽(yáng)性的GBM細(xì)胞。
方法路線
研究結(jié)果
（1）：DYNC2H1的表達(dá)與MGMT-缺陷的GBM患者對(duì)TMZ的響應(yīng)以及預(yù)后具有相關(guān)性，提示DHC2與MGMT表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在MGMT-缺陷的患者中產(chǎn)生TMZ耐藥性發(fā)揮重要作用。同時(shí)利用WB與焦磷酸測(cè)序甲基化分析確定患者中MGMT缺陷真實(shí)存在。
Fig.1（2）：在MGMT缺失和MGMT陽(yáng)性細(xì)胞系中進(jìn)行DHC2敲除試驗(yàn)，表明MGMT缺失細(xì)胞中DHC2缺失會(huì)引起DNA損傷增加，增加對(duì)TMZ和受損腫瘤發(fā)生的敏感性。靶向DHC2的治療使GBM小鼠對(duì)TMZ敏感性增強(qiáng)。
Fig.2（3）：細(xì)胞核label-free蛋白質(zhì)組鑒定出2000個(gè)蛋白質(zhì)和45個(gè)差異蛋白質(zhì)，通過(guò)分析TCGA GBM-540數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)XPC和CBX5可能是DHC2的調(diào)控因子。
Fig.3（4）：DHC2與XPC和CBX5相互作用，并且調(diào)節(jié)它們的核定位。
Fig.4（5）：XPC和CBX5介導(dǎo)修復(fù)TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷。
Fig.5
小編總結(jié)
在這項(xiàng)研究中，研究者結(jié)合了亞細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)和體外分析，以驗(yàn)證DHC2是MGMT缺陷型GBM細(xì)胞中獲得性TMZ抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。該研究還表明，其潛在機(jī)制涉及對(duì)XPC和CBX5核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)，從而增強(qiáng)了細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)活性。這些研究對(duì)于今后克服TMZ耐藥性，進(jìn)而改善對(duì)多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果具有重要意義。
轉(zhuǎn)載于APTBIO-蛋白+代謝 中科新生命蛋白代謝多組學(xué)
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