很多患者都無法參與基因治療的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗麄兊拿庖呦到y(tǒng)識別和對抗用于治療的病毒?，F(xiàn)在，美國佛羅里達(dá)大學(xué)和北卡羅來那大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種解決方案，可以讓這些病毒逃避人體正常的免疫反應(yīng)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在5月29日的美國國家科學(xué)院院報(bào)（PNAS）上。
在基因治療過程中，基因工程修飾過的病毒被用來向病人的細(xì)胞傳遞新的基因。重組的腺相關(guān)病毒，或稱AAV，能有效地遞送遺傳物質(zhì)。由于AAV免疫原性最低、不整合入細(xì)胞核基因組，可以說是基因治療領(lǐng)域當(dāng)前最火熱、最安全、臨床應(yīng)用可能性最大的載體。但是事先自然暴露于AAV導(dǎo)致在一些人產(chǎn)生抗體。多達(dá)70%的患者有預(yù)先存在的免疫力，使他們在臨床試驗(yàn)無法接受基因治療。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)為如何設(shè)計(jì)可以逃避中和抗體的病毒，提供了一個(gè)路線圖。在佛羅里達(dá)大學(xué)，研究者用冷凍電子顯微鏡，對抗體上預(yù)先存在與病毒作用的部分進(jìn)行了識別。北卡羅來納大學(xué)的研究者則發(fā)展出新的病毒蛋白質(zhì)外殼。使用小鼠、恒河猴和人類的血清來測試，研究人員發(fā)現(xiàn)重新設(shè)計(jì)的病毒會(huì)躲過免疫系統(tǒng)。
佛羅里達(dá)大學(xué)的MavisAgbandjeMcKenna教授說：“這是生產(chǎn)AAV病毒株的藍(lán)圖，可以幫助更多的病人成為基因治療的合格者?，F(xiàn)在我們知道該如何來做?！?/p>
結(jié)構(gòu)研究表明，盡管序列高度變異，AAV及其它細(xì)小相關(guān)病毒的抗體識別位點(diǎn)或抗原熱點(diǎn)可能是進(jìn)化上保守的。研究人員開發(fā)了一種結(jié)構(gòu)引導(dǎo)人工進(jìn)化的方法，產(chǎn)生了在自然AAV病毒株中不存在的不同抗原突變。
結(jié)構(gòu)引導(dǎo)人工進(jìn)化
雖然研究結(jié)果證明了合成AAV的變異種可以逃避中和抗體，而不影響效價(jià)、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率或組織嗜性，但是在這種方法可以在人類身上測試之前，需要進(jìn)一步研究臨床前模型。接下來，一種特別有希望的病毒變體的免疫圖譜需要在大量的人類血清樣本中進(jìn)行評估，并且需要在某些動(dòng)物模型中進(jìn)行劑量研究。研究人員還需要研究是否相同的病毒處理技術(shù)可用于更廣泛的基因治療病毒范疇。
雖然人類基因治療仍然是一個(gè)新興領(lǐng)域，病人還尚未廣泛接觸到，但科學(xué)家們已經(jīng)在一個(gè)小型試驗(yàn)中使用AAV治療成功地治療血友病?？蒲腥藛T也已經(jīng)或正在研究治療遺傳性失明、某些免疫缺陷、神經(jīng)和代謝紊亂以及某些癌癥的基因療法。
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