蛋白質(zhì)在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)中扮演著關鍵的角色——正所謂致癌也蛋白，抑癌也蛋白。為了了解這些癌癥相關蛋白質(zhì)的研究現(xiàn)狀，小編在本文中總結(jié)了近期CNS及其子刊上關于癌癥相關蛋白質(zhì)的最新研究進展，與大家一起學習進步！
【1】Nature：揭示NNMT是癌癥相關成纖維細胞的主代謝調(diào)節(jié)蛋白
DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8
在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學等研究結(jié)構(gòu)的研究人員通過對腫瘤及其周圍組織---特別是周圍組織中的稱為成纖維細胞的正常細胞---的系統(tǒng)性調(diào)查，揭示出一種新的治療靶標可能潛在地阻止與HGSC相關的快速傳播和預后。
這些研究人員分析了來自少量患者生物樣本庫材料的正常組織和癌變組織中的5000多種蛋白的表達。他們首次能夠在疾病進展中將癌細胞和周圍基質(zhì)中的分子變化區(qū)分開來。當他們獲得他們的數(shù)據(jù)時，他們發(fā)現(xiàn)與癌細胞相反，轉(zhuǎn)移性基質(zhì)（metastatic stroma）具有高度保守的蛋白特征。這些轉(zhuǎn)移性變化在所有分析的患者中都觀察到。他們?nèi)缃裾谠噲D了解它們在癌癥轉(zhuǎn)移期間的功能性作用，以便發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。
在這個過程中，他們發(fā)現(xiàn)了一種代謝酶，即煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide N-methyltransferase, NNMT），在轉(zhuǎn)移性癌細胞周圍的基質(zhì)中高度表達。他們發(fā)現(xiàn)NNMT在腫瘤基質(zhì)中引起廣泛的基因表達變化，從而將正常的成纖維細胞轉(zhuǎn)化為支持和加快腫瘤生長的癌癥相關成纖維細胞?；|(zhì)NNMT表達促進卵巢癌進展和轉(zhuǎn)移。這與非常差的患者治療結(jié)果有關。
圖片來源：Science Advances
這些研究人員如今正在使用高通量篩選來尋找抑制這種酶的新方法。他們還發(fā)現(xiàn)抑制NNMT活性可以減少甚至逆轉(zhuǎn)癌癥相關成纖維細胞的許多腫瘤促進作用。他們指出，這表明應當將基質(zhì)作為新的治療靶標加以探究。
【2】Science子刊：科學家發(fā)現(xiàn)介導癌細胞關鍵生命活動的蛋白質(zhì)
DOI: 10.1126/sciadv.aaw1616
有一些蛋白質(zhì)(稱為伴侶蛋白和共同伴侶蛋白)的功能是在細胞內(nèi)構(gòu)建這些蛋白質(zhì)復合物，而抑制這種組裝過程正在作為一種抗癌策略被研究。我們可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建設中的建筑，而伴侶蛋白(如HSP90)和共同伴侶蛋白(如R2TP)就是建設的機器。目前的證據(jù)表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治療癌癥的潛力。RUVBL1-RUVBL2是伴隨R2TP的能量引擎。這使得西班牙國家癌癥研究中心(CNIO) DNA損傷反應研究小組的研究人員使用強大的冷凍電子顯微鏡工具來確定調(diào)控RUVBL1和RUVBL2的機制，這項研究發(fā)表在《Science Advances》雜志上。
DNA損傷反應中的大分子復合物研究小組采用低溫電子顯微鏡測定了R2TP的高分辨率結(jié)構(gòu)。在這項研究中，CNIO的研究人員觀察了細胞是如何設計R2TP使伴侶蛋白HSP90與它所作用的蛋白接觸的。R2TP復合物有一個能量引擎，一個由ATP酶RUVBL1和RUVBL2組成的環(huán)，可以利用ATP水解釋放的能量生成ADP。在這個能量產(chǎn)生機制中，ATP酶捕獲細胞內(nèi)的ATP，并不斷釋放ADP作為廢物和能量?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，在RUVBL1和RUVBL2形成的環(huán)中，ATP結(jié)合位點的通路被完全阻斷，ATP或ADP滯留在環(huán)內(nèi)，從而阻礙了能量的交換和電機的工作。問題是，如何利用組裝蛋白質(zhì)復合物所需的能量?
研究人員通過低溫電子顯微鏡觀察R2TP系統(tǒng)，結(jié)果在RUVBL2中發(fā)現(xiàn)了一個區(qū)域，它作為一個控制ATP和ADP進入蛋白質(zhì)的通道;這個過程需要使用ATP提供的能量。調(diào)節(jié)這個門的開啟的關鍵是ATPase RUVBL2和mTOR組裝所需的R2TP組件之間的相互作用。
【3】Sci Signal：關鍵蛋白缺失會抑制細胞的運動
DOI: 10.1126/scisignal.aav5938
UConn研究人員在《Science Signaling》雜志上報告說，在其表面缺失某種蛋白質(zhì)的細胞無法正常運動。該研究可以深入了解細胞如何移動和修復正常組織中的傷口，以及癌癥如何通過身體傳播。UConn Health血管生物學家Mallika Ghosh和Linda Shapiro想知道在細胞皮膚中發(fā)現(xiàn)的一種常見蛋白質(zhì)（稱為細胞膜）如何影響這種類型的運動。這種名為CD13的蛋白質(zhì)穿過細胞膜，一端與細胞內(nèi)部相互作用，另一端與外界相互作用。 CD13具有許多不同的功能，包括將細胞結(jié)合到位并幫助細胞相互通信。
為了測試CD13在細胞運動中的作用，Ghosh，Shapiro和他們的同事們首先研究了小鼠成纖維細胞，這是一種將組織和器官固定在一起的支架細胞。他們將成纖維細胞添加到充滿纖連蛋白的培養(yǎng)皿中，纖維連接蛋白是一種在細胞外發(fā)現(xiàn)整合素的物質(zhì)。記住，整合素是細胞用來抓住并拖過組織的蛋白質(zhì)。一些成纖維細胞是正常的;其他人已經(jīng)將CD13的基因敲除了。
研究人員發(fā)現(xiàn)，正常成纖維細胞可以使用整合素方法在培養(yǎng)皿中移動，沒有任何問題，但CD13敲除成纖維細胞根本無法移動。然后他們將細胞核染成藍色，細胞表面的整合素染成綠色，并觀察發(fā)生了什么。正常的成纖維細胞將所有的整合素拉到里面，大約兩個小時后再循環(huán)，它再次出現(xiàn)在表面上。 CD13敲除成纖維細胞在兩小時后也將所有整合素拉到內(nèi)部，但整合素從未再次出現(xiàn)。
圖片來源：Nature Communications
他們嘗試了與人宮頸癌細胞相同的實驗，并得到了相同的結(jié)果。似乎正在發(fā)生的事情是CD13充當組織者，在細胞膜上收集新鮮回收的整合素和其他必需的蛋白質(zhì)，因此當細胞需要移動時它就可以被推出。
【4】Nat Commun：特殊蛋白的修飾或能有效減緩腫瘤的生長
DOI:10.1038/s41467-019-09844-0
-BRAF蛋白在很多類型癌癥發(fā)生中都扮演著非常關鍵的角色，包括黑色素瘤，如今研究人員發(fā)現(xiàn)，BRAF能被生長因子所激活，隨后刺激下游蛋白表達，進而促進癌細胞生長、侵襲和生存；然而目前研究人員并不是非常清楚BRAF如何參與到與促炎性因子釋放的信號的交流過程中去，這些促炎性因子能被腫瘤周圍環(huán)境的免疫細胞所釋放。近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自莫非特癌癥研究中心的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子和BRAF之間的信號通路或會促進腫瘤的生長。
這項研究中，研究人員對黑色素瘤細胞系和小鼠進行研究確定了來自免疫系統(tǒng)的通訊信號如何匯聚于BRAF及這些信號所產(chǎn)生的效應，他們發(fā)現(xiàn)，免疫細胞釋放的促炎性細胞因子能夠刺激ITCH蛋白修飾被泛素化的BRAF，這種泛素化修飾能夠抑制BRAF與抑制性蛋白相互作用，從而維持BRAF的活性，并促進其刺激下游蛋白，進而促進癌癥生長和轉(zhuǎn)移。
研究者指出，BRAF的ITCH修飾或許在癌癥發(fā)生過程中扮演著關鍵角色，隨后研究者通過實驗證實了ITCH基因被從細胞中剔除的位置，ITCH缺失的細胞中BRAF泛素化修飾水平也較低，而且活化的下游蛋白水平也較低，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，抑制BRAF的泛素化或能降低小鼠機體中腫瘤的生長，因此阻斷ITCH的活性或BRAF的泛素化或許能作為一種有效的治療手段。
最后研究者Lixin Wan說道，本文研究揭示了ITCH介導的BRAF泛素化修飾在協(xié)調(diào)細胞因子和黑色素瘤細胞中MAPK通路激活之間信號上扮演的關鍵角色，黑色素瘤細胞對ITCH-BRAF信號通路的成癮性表明，ITCH或許能作為一種BRAF野生型表達的黑色素瘤的潛在治療靶點。
【5】Sci Rep：癌細胞吐出的特殊蛋白或能有效促進腫瘤生長
DOI: 10.1038/s41598-019-41678-0
近日，一項刊登在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自布拉德福德大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細胞或會通過吐出其細胞核中的特殊蛋白來改變周圍其它細胞的行為，包括正常細胞。這種小片蛋白會被癌細胞周圍的細胞所攝取，從而促進腫瘤生長并幫助癌細胞躲避機體免疫系統(tǒng)的檢測攻擊。
研究者Richard Morgan教授表示，腫瘤組織為了生存、長大并擴散，其就需要控制癌細胞及周圍細胞的行為，這項研究中我們就發(fā)現(xiàn)了這背后的分子機制，而阻斷這一過程或許有望作為一種潛在靶點幫助研究者開發(fā)新型抗癌療法。文章中，研究者重點對一種名為EN2的蛋白進行研究，EN2在大腦早期發(fā)育過程中扮演關鍵角色，而且其在多種類型的癌細胞中水平較高。
圖片來源：Nature
研究者利用綠色熒光探針來標記蛋白EN2，隨后在多種細胞中研究該蛋白質(zhì)的活性，包括人類前列腺癌細胞、正常的前列腺細胞、膀胱癌細胞、黑色素瘤細胞和白血病細胞，研究者發(fā)現(xiàn)，癌細胞和正常細胞都會從其它細胞中拾起這種蛋白；此外研究者還對前列腺癌細胞進行延時攝影，每5分鐘拍攝一次，持續(xù)24小時，他們發(fā)現(xiàn)，細胞會突出含有綠色熒光蛋白的部分，然后這一部分會被其它休眠的癌細胞所吸收，從而激活這些休眠癌細胞，改變其形狀并與其融合在一起。
研究者Morgan解釋道，在癌癥中細胞融合非常罕見，而且其往往與癌癥的惡性進展直接相關，同時這還會產(chǎn)生新型不可語言的雜交細胞，這些雜交細胞將會很容易地擴散到機體的不同位點，并對化療和放療產(chǎn)生一定耐受性。對正常前列腺細胞進行分子分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，攝入EN2蛋白會促進細胞表達MX2基因，從而產(chǎn)生一種抗病毒的效應；研究者認為，癌癥會試圖降低其周圍細胞被病毒感染的機會，從而就能夠躲避宿主機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，這或許也會破壞免疫療法的有效性。
【6】Nature：研究發(fā)現(xiàn)各種癌癥組織中廣泛存在的致癌組蛋白！
DOI: 10.1038/s41586-019-1038-1
腫瘤中存在大量突變的蛋白質(zhì)，其中一類叫做組蛋白，這種蛋白質(zhì)的正常功能是包裝DNA幫助調(diào)節(jié)基因表達。但是根據(jù)一項由洛克菲勒的科學家完成、發(fā)表在《Nature》上的最新研究，腫瘤中所謂的腫瘤組蛋白遠比我們過去認為的更常見。
過去十年里，C. David Allis和其他人已經(jīng)研究了和不同腫瘤相關的突變組蛋白，比如一些腦癌和骨癌?；谶@些研究，Allis（Joy and Jack Fishman教授）與訪問學者Benjamin Nacev及其他同事一起決定研究其他種類的腫瘤中是否也存在腫瘤組蛋白。
Nacev是紀念斯隆凱特琳癌癥中心的醫(yī)學腫瘤學研究員，他利用醫(yī)院的腫瘤測序數(shù)據(jù)庫和其他可獲得的公共數(shù)據(jù)去確定不同腫瘤中的組蛋白突變的頻率。他和他的同事發(fā)現(xiàn)他們分析的樣品中有4%的樣品出現(xiàn)了腫瘤組蛋白——這遠遠高于過去的報道。研究人員還發(fā)現(xiàn)這些突變影響著過去未發(fā)現(xiàn)的組蛋白。
“這些結(jié)果確認了一個逐漸興起的觀點：許多組蛋白突變之后也許會以一種我們目前未知的方式促進腫瘤生長。”Allis說道。Nacev補充道：“這項研究幫助我們明白了組蛋白生物學最基礎的部分，這是我們正對這些突變開發(fā)新藥幫助病人的第一步。”
【7】Nature：意外！腫瘤抑制蛋白BRCA1竟促進神經(jīng)母細胞瘤存活
DOI:10.1038/s41586-019-1030-9
任何研究過乳腺癌分子基礎的人都可能聽說過BRCA1，這是一種阻止乳腺組織中的細胞發(fā)生癌變的蛋白。令人吃驚的是，在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學、哥廷根大學、荷蘭王妃馬克西瑪兒科腫瘤中心和阿姆斯特丹大學的研究人員發(fā)現(xiàn)這種蛋白也可能起著相反的效果：在另一種類型的癌癥---神經(jīng)母細胞瘤---中，它有助于保持腫瘤穩(wěn)定。相關研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月28日的Nature期刊上，論文標題為“Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA polymerase”。論文通訊作者為維爾茨堡大學生物中心的Martin Eilers教授。
圖片來源：Cell Reports
在這項研究中，這些研究人員描述了BRCA1蛋白讓神經(jīng)母細胞瘤細胞保持存活的機制。鑒于癌細胞生長得太快而且分裂太頻繁，它們必須以非常高的速率進行代謝。這意味著這些癌細胞遭受應激，這也正是BRCA1的用武之地：“簡而言之，它確保這些癌細胞能夠應對這種應激”，維爾茨堡大學博士后研究員Gabriele Büchel博士解釋道。
在神經(jīng)母細胞瘤細胞中，蛋白MYCN控制著轉(zhuǎn)錄，即細胞核中遺傳信息的讀取。Eilers教授將這個對于細胞生存至關重要的過程比作為在軌道上運行的火車。“如果軌道受到損壞，火車將停止運轉(zhuǎn)。腫瘤細胞的生長一旦停止，它們就可能死亡?！痹谶@種情況下，蛋白BRCA1確保切換到側(cè)軌上的開關打開著。在那里，火車可以等到腫瘤細胞修復了這條主要軌道受到的損壞。因此，蛋白MYCN和BRCA1攜手合作，從而確保腫瘤細胞的代謝能夠繼續(xù)全速運轉(zhuǎn)。這些研究人員在尋找神經(jīng)母細胞瘤細胞中之前未知的靶標用于抑制腫瘤生長時就意識到了這一點。
【8】Cell Rep：兩種特殊蛋白或能有效抑制癌癥的進展
DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.086
長期以來，科學家們一直在想辦法通過切斷營養(yǎng)供給來抑制腫瘤的生長，近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上題為“Headcase and Unkempt Regulate Tissue Growth and Cell Cycle Progression in Response to Nutrient Restriction”的研究報告中，來自堪薩斯州立大學通過對果蠅機體中特殊蛋白的行為進行研究，或許有望開發(fā)出抑制人類腫瘤生長的新策略。
果蠅機體中的特殊蛋白與人類機體非常相似，研究者Jianzhong Yu說道，名為Hdc和Unk的蛋白質(zhì)是兩種營養(yǎng)限制的特殊腫瘤抑制蛋白，其能形成一種復合物抑制細胞周期的進展和組織生長，從而對果蠅機體中的營養(yǎng)壓力產(chǎn)生反應。
這項研究由美國國立衛(wèi)生研究院的堪薩斯INBRE等項目提供資助，研究者表示，考慮到人類機體中也攜帶有與果蠅相似的蛋白質(zhì)，因此本文研究結(jié)果表明，在人類機體中Hdc和Unk兩種特殊蛋白或許也能作為特殊的腫瘤抑制蛋白；盡管目前研究人員并未在細胞增殖的背景下闡明Unk蛋白的具體角色，但他們發(fā)現(xiàn)，Hdc和Unk蛋白能夠在體內(nèi)抑制果蠅模型機體中組織的生長。
最后研究者表示，后期他們還將進行更為深入的研究來調(diào)查這兩種蛋白質(zhì)在人類機體中的生長控制功能，尤其是在腫瘤發(fā)生過程中；同時他們還希望能開發(fā)出有效抑制人類機體癌癥發(fā)生的新型療法。
【9】Cell：細菌有助發(fā)現(xiàn)人體中的致癌蛋白
DOI:10.1016/j.cell.2018.12.008
蛋白能夠?qū)е翫NA損傷的一種方法是過量表達，這是一種相對頻繁發(fā)生的細胞事件。在一項新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學院和德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員著手發(fā)現(xiàn)當在細胞中過量表達時就能夠觸發(fā)與癌癥相關的DNA損傷的蛋白。相關研究結(jié)果發(fā)表在2019年1月10日的Cell期刊上，論文標題為“Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage”。
圖片來源：Cell
為了發(fā)現(xiàn)這些導致DNA損傷的蛋白，這些研究人員通過研究在大腸桿菌中過量表達時會導致DNA損傷的蛋白來尋找促進人細胞中發(fā)生DNA損傷的蛋白。這是因為盡管細菌和人類差別非常大，但是它們的基礎生物學機制是相類似的，因此，通過這種方法，他們有可能發(fā)現(xiàn)相同的與癌癥相關的DNA損傷機制。
這些研究人員對大腸桿菌進行基因改造，這樣當DNA遭受損傷時，它們會發(fā)出紅色熒光。隨后，在大腸桿菌中存在的4000個基因中，他們讓其中的每個基因過量表達，并確定哪些基因讓這些細菌發(fā)出紅色熒光。他們發(fā)現(xiàn)了一個廣泛而多樣的蛋白網(wǎng)絡，當過量表達時，這些蛋白會以導致DNA損傷的方式改變細胞。正如預期的那樣，這些蛋白中的一些成員參與DNA加工或修復，但是令人吃驚的是，它們中的大多數(shù)并不與DNA直接關聯(lián)。比如，一些導致DNA損傷的蛋白參與分子在細胞膜上的轉(zhuǎn)運。
當這些研究人員尋找了他們在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的這些導致DNA損傷的蛋白的人類蛋白同源物時，他們發(fā)現(xiàn)了284個人類蛋白同源物。有趣的是，他們確定這些人類蛋白與癌癥的關聯(lián)性要比隨機選擇的一組蛋白更為頻繁。此外，表達這些蛋白的RNA（作為蛋白表達的指標）可用來預測腫瘤中發(fā)生的突變和患者預后不良。當他們在實驗室中讓人細胞過量表達這些蛋白時，其中的一半蛋白會觸發(fā)DNA損傷和突變。
【10】Nature：重大進展！構(gòu)建出一種激活抵抗癌癥的T細胞的蛋白---Neo-2/15
DOI: 10.1038/s41586-018-0830-7.
在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和斯坦福大學的研究人員構(gòu)建出一種新的蛋白，它能夠模擬一種至關重要的稱為IL-2的免疫調(diào)節(jié)蛋白的作用。IL-2是一種強效的抗癌藥物，可有效地治療自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的臨床應用價值。他們利用計算機程序設計出的這種蛋白在動物模型中具有與天然存在的IL-2相同的激活抗癌T細胞的能力，但不會引發(fā)有害的副作用。這一成就為設計治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的藥物開了新途徑。這種新的蛋白被稱為Neo-2/15，這是因為除了能夠模擬IL-2的作用之外，它也能夠模擬IL-15的作用。
IL-2已被用作沒有其他治療選擇的癌癥患者的最后治療方法。對于一些患有晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者，IL-2治療能夠達到高達7％的治愈率。然而，它的使用是有限的，這是因為它僅能安全地給予最健康的患者，而且僅在專業(yè)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護室中使用。
然而，這種新蛋白并不優(yōu)先地結(jié)合有害的免疫細胞。這種新的蛋白分子能夠激活抵抗腫瘤的第一種免疫細胞，而不會優(yōu)先激活導致毒副作用和免疫抑制的第二種免疫細胞。
論文共同通訊作者、華盛頓大學醫(yī)學院生物化學教授David Baker博士說，這些研究結(jié)果表明相比于幾乎任何一種具有已知結(jié)構(gòu)或者結(jié)構(gòu)可被預測的生物分子，從頭開始設計蛋白能夠構(gòu)建出具有增強的治療特性和更少副作用的生物分子。為了設計一種不會引起這些副作用的抗癌蛋白，這些研究人員使用了Baker實驗室開發(fā)的一種稱為Rosetta的計算機程序。通過使用Rosetta，他們設計的這種蛋白具有結(jié)合并激活IL-2受體β和γ但不能結(jié)合并激活IL-2受體α的表面，其中IL-2受體α是有害的免疫細胞的一部分。
首先，這些研究人員設計了緊湊型蛋白作為支架，用于將IL-2受體β和γ的兩個結(jié)合位點保持在適當?shù)奈恢谩Ｋ麄冸S后優(yōu)化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導致最終構(gòu)建出的緊湊型蛋白與天然存在的IL-2完全不同。在實驗室和動物模型中，它緊密結(jié)合IL-2受體β和γ，激活抵抗癌癥的免疫細胞，并減緩腫瘤生長。由于這種設計的蛋白沒有IL-2受體α的結(jié)合位點，因此有效劑量的Neo-2/15不會引起毒副作用。
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